光动力学疗法对肿瘤细胞信号传导通路作用的研究进展论文

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1、光动力学疗法对肿瘤细胞信号传导通路作用的研究进展论文【摘要】本文通过综述光动力作用对肿瘤细胞信号传导通路影响的研究成果，进一步分析光动力作用抗肿瘤治疗的可能作用机理，对光动力作用的多种可能作用机制深入进行探讨。【关键词】光动力疗法；肿瘤；信号传导光动力学疗法（photodynamictherapy，PDT），又被称为光辐照疗法（photoradiationtherapy）或光化学疗法（photochemotherapy）。该方法是利用光敏剂分子接受特定波长的光能后通过光化学反应和能量传递过程将光

2、能转化为分子内能，在有氧条件下，产生多种活性氧物质（ractiveoxygenspecies，ROS）.freelA等［11］研究发现，在血卟啉介导PDT作用过程中，Bcl2的表达能显著抑制细胞色素c的释放，caspase3的激活以及PARP的破坏，减少细胞凋亡，但不能减少PDT导致的细胞坏死。在PDT介导的凋亡过程中，表达Bcl2的细胞存在有caspase依赖的细胞色素c释放相关的反馈调节机制。BclxL蛋白与Bcl2蛋白类似，位于线粒体膜，能够调节细胞色素c的释放从而对PDT诱导的凋

3、亡有调节作用。目前，尽管人们对线粒体进行了更多研究，但有关光敏剂与线粒体膜相结合后导致细胞色素c释放的机制仍未能完全阐清。可能的机制是细胞色素c的释放导致caspase9和caspase3的相应级联反应并最终导致凋亡发生，而Bcl2蛋白家族通过影响细胞色素c的释放调节这一过程。凋亡与细胞彻底死亡之间也尚有许多不清楚的地方，这可能与我们过于依赖一些简单的短期实验有关，染料排斥、线粒体活力下降等细胞部份功能的丧失可能在短期实验中给了我们细胞活力丧失的结论。XueLY的研究提示我们在检测细胞死亡的实

4、验中采用细胞克隆试验对检测细胞活力更为可靠，这需要我们改进实验方法进一步研究。2质膜脂溶性的光敏剂最主要的结合位置就是质膜，这也使质膜成为PDT作用的重要目标。同时许多信号传导通路也是由质膜开始的，因而质膜是PDT干预细胞信号传导系统的重要作用部位。很早就有研究发现，PDT作用以后能迅速激活磷脂酶C（PLC）和磷脂酶A2（PLA2）。这两种膜结合蛋白酶的激活和细胞的许多信号传导过程有关。近期研究发现，PDT能通过PLC激活以及随后的三磷酸肌醇（IP3）合成导致细胞内Ca2+浓度升高［12］。Ca

5、2+浓度升高也可导致PLA2的激活，而PLA2的激活被证明与PDT作用后的凋亡发生相关。HsiehYJ等［13］报道，血卟啉在A341细胞主要结合于质膜及高尔基体膜，PDT作用后能促使多种信号通路激活，包括活性氧物质的迅速形成，CJun氨基末端激酶的激活，caspase3的延迟激活及PRAP的断裂，线粒体膜电位的丧失等。其中，作者认为活性氧物质的形成最为重要。对于PDT作用于质膜，人们也有不同的报道，KesselD［14］报道，在PDT治疗中，当PDT作用直接作用于亚细胞结构时会广泛产生细胞凋

6、亡，当细胞质膜为PDT作用的主要目标时，会因为caspase3选择性的被光敏作用损伤导致凋亡的延迟。3蛋白激酶磷酸化是蛋白翻译后调节的重要方式，蛋白激酶的磷酸化与去磷酸化在信号传导通路的调节中广泛存在。目前有关光动力作用以后信号传导通路中关键信号蛋白激酶磷酸化只有少数几个通路得到了研究。目前研究较多的信号放大途径是通过生长因子介导的有丝分裂原途径。配体与生长因子受体的结合导致细胞内丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，产生有丝分裂或不同的结果。EGFR与细胞生长

7、和细胞周期的调节有关，属于受体酪氨酸激酶家族，在配体激活后能自动磷酸化。AhmadN等［15］报道，在Pc4介导PDT对人皮肤癌细胞（A341）的体内治疗实验中，观察到表皮生长因子受体（EGFR）蛋白表达受到抑制的同时，却可以观察到EGFR的酪氨酸磷酸化。作者从而推测，EGFR抑制剂能够提高光动力作用的疗效。在Pc4介导光动力对A431细胞作用中，当细胞存活率小于1%时，表皮生长因子刺激磷酸化的作用被完全阻断。但是，大剂量PDT作用时，由于其它许多非特异因素的作用，上述研究发现对凋亡产生的作用尚

8、不完全清楚。在有丝分裂原途径中有关ERK的研究有不同的报道。Assefa发现PDT能不可逆的抑制EGF诱导的ERＫ２激活。而TongZ等［16］报道，多种肿瘤细胞在PDT作用后，均可以观察到MAPK家族中ERKs的激活表达，使用MAPK或ERK抑制剂可以显著降低光动力作用后肿瘤细胞的存活率。研究发现PDT作用还可以诱导细胞内丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MKP1）的表达，其表达与ERK的激活表达相关。实验结果表明，肿瘤细胞在光动力作用后ERK的激活可以减轻光毒性作用，ERK的激活表达受MKP1调