胚胎干细胞的起源和同一性

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1、胚胎干细胞的起源和同一性摘要胚胎干细胞在生物研究方面应用广泛，也作为研究哺乳动物早期发育的模型，但是它们精确的起源却是备受争议。传统上认为它们来源于植入前的胚胎，但这暗示着形成胚胎干细胞的细胞可能已经有发育为原始生殖细胞命运倾向的外胚层细胞产生，它通过原始生殖细胞系形成胚胎干细胞。根据最近的研究发现我们提出胚胎干细胞可以直接来源于早期的外胚层细胞，这些胚胎干细胞可以通过不同培养条件形成的两条不同路径出现。关键词：细胞，胚胎干细胞，同一性简介多能性是小鼠胚胎内细胞团形成外胚层的首要要求。在合适的培养条件下，内细胞团细胞可以在体外以胚胎干细胞的形式增殖。这些细胞保持有

2、重新进入一个胚胎（形成嵌合体）的能力，使这些细胞发育为成体的所有组织，包括生殖细胞系和俗称为幼稚多能细胞。多能干细胞最初来源于小鼠睾丸的畸胎瘤。由于畸胎瘤相对其他组织而言在生殖细胞系中更常见可以推断这些畸胎瘤起源于干细胞；小鼠的睾丸瘤一般在出生后形成；在胎儿的睾丸小管中可以清晰的观察到初期的瘤。随后发现多能性细胞系很难与胚胎干细胞区分开来，这些胚胎干细胞来源于体外发育的小鼠重新编程的胚胎的原始生殖细胞。因此，捕获幼稚多能细胞的机会之窗在发育过程中打开两次：第一次在早期的外胚层而第二次在干细胞系。胚胎生殖细胞与胚胎干细胞的相似之处强烈暗示着胚胎干细胞可能来源于那些已

3、经有发育为原始生殖细胞倾向的外胚层细胞。也有假说称是原始生殖细胞促进培养植入前和植入后发育阶段的胚胎形成外植体。在这个假说中，我们依据近来的发现猜想胚胎干细胞可能通过两条途径得到外植体：直接来源于新形成的外胚层，它处于幼稚多能状态；或者培养在进行遗传重编程的特定原始生殖细胞，使它们重获多能性（图1）。图1.幼稚多能细胞来源在一定条件下分离小鼠的胚胎干细胞、胚胎生殖细胞和原始生殖细胞。（A）体内发育过程。在囊胚后期的早期外胚层（红色）出现幼稚多能细胞系和受精后8.5天的原始生殖细胞（黄色）（B）体外培养到囊胚期的另一条产生幼稚多能细胞的途径。红心代表早期外胚层分离胚

4、胎干细胞的路径；黄心代表通过形成原始生殖细胞而发育为胚胎干细胞的较长的路径。灰色箭头代表长期培养可能会得到胚胎干细胞或胚胎生殖细胞的假说。图示大小不代表真实比例。幼稚多能性的出现哺乳动物受精后产生一个发育为完整的胚胎的受精卵和形成胚外世系。受精卵经过几轮的卵裂之后产生均等的卵裂球，但是在囊胚阶段，出现了两个在形态上和分子上存在明显差异的世系。滋养外胚层的特征是上皮样特性和在其他特定标记中表达转录因子Cdx2（尾形同源框2），它主要对胎盘发挥作用，然而内细胞团分化为上胚层（其他方面认为是原始的外胚层）和下胚层-通常被认为是原始内胚层。至少在鼠胚植入阶段时上胚层和下胚

5、层是完全不同的。每个都有自己的分子特征。尤其上胚层表达转录因子Nanog而下胚层表达转录因子Gata6和Gata4（Gata结合蛋白6和4）（图2A）。上胚层身份获得与雌鼠胚胎失活X染色体的再激活同时发生。X染色体的再激活也是胚胎干细胞成功形成的标志，可能也算降低染色质在外胚层难以建立幼稚多能状态难度的遗传学事件之一。外胚层形成时不要求内胚层的分化；那些携带基因编码成纤维生长因子（Fgf）/Erk（Ephb2-小鼠的基因组信息）通路元件突变的胚胎，像Grb2（生长因子受体结合蛋白2），缺少内胚层但是有明显正常的外胚层。Fgf/Erk通路的化学抑制剂完全抑制外胚层的

6、发育，随后扩大外胚层（增殖）。用这种方式处理的胚胎外胚层细胞并不能完全抑制细胞本来发育的潜力；它们对正常的胚胎发生起作用，当注入宿主囊胚时形成功能性生殖细胞。随后植入，啮齿动物的外胚层从球状细胞发育为杯状上皮。这个形态上的变化由转录因子如Nanog和Rex1（锌指蛋白42，Zfg42-小鼠的基因组信息）表达量减少和上调Fgf5和短尾突变体完成。此外雌性胚胎的随机一条X染色体失活发生在交配后5.5天的整个外胚层。接下来几天里，生殖细胞系的特化开始于最近的最初表达Fgf5和短尾突变体的外胚层。干细胞前体特化是通过信号分子像由胚外外胚层和内源性内胚层分泌骨形态发生蛋白（

7、BMPs）4和8b，随后被原始生殖细胞表达的标记基因像Stella（发育的多能性相关3，Dppa3-小鼠基因组的信息）Blimp1（调节远点包含1区段和锌指蛋白区段；Prdm1-小鼠基因组信息）和Prdm14所标识。体细胞的基因像同源框A1（Hoxa1），Hoxb1，Lim1（LIM同源框蛋白1，Lhx1-小鼠基因组信息）和Evx1（甚至是没有同源基因1的同系物）在Stella阳性的细胞里均被抑制，但是短尾突变体和Fgf8基因仍在这些细胞里表达，表明它们可以从外胚层的幼稚多能状态里转移并开始发育为体细胞。随后原始生殖细胞开始增殖，在妊娠中期沿着发育的后肠迁移到生殖

8、嵴部位，这