三七总皂苷治疗脑卒中机制的研究进展

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1、三七总皂苷治疗脑卒中机制的研究进展作者：蒙兰青，黄瑞雅，韦世革【关键词】三七总皂苷脑卒中作用机制　　脑卒中是导致人类死亡三大疾病之一，严重威胁人类健康，发病率高，致残严重。脑卒中后脑损伤涉及多种机制，某些中药因具有多治疗靶点而日益受到人们的关注。三七总皂苷（panaxnotoginsengsaponins，PNS）是从著名中药三七中提纯的主要药理活性成分，近年来在脑卒中的研究和治疗方面取得令人鼓舞的成果。本文就三七总皂苷治疗脑卒中机制的研究进展做一综述，旨在为临床三七总皂苷治疗脑卒中提供依据。　　1.保护血脑屏障，减轻脑水肿　　脑卒中后脑水肿（brain1

2、2edema）是导致继发性脑损伤的主要因素，水肿形成后，压迫微循环，使血肿周围组织缺血，同时导致颅内压增高，诱发其他脑区或全脑的供血不足，其致命的后果是脑疝形成危及生命。脑水肿根据血脑屏障(BBB)是否受到损伤可分为血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿和混合性脑水肿。刘建辉等［1］采用四血管阻断(4VO)完全性大鼠脑缺血模型，腹腔注射三七总皂甙治疗，伊文氏蓝含量测定蛋白渗出以推测BBB的损害程度，干湿重法测定脑组织含水量，结果发现用PNS治疗的各组动物伊文氏蓝含量，脑组织含水量均明显减少，提示PNS改善血脑屏障通透性，减轻脑水肿。脑水肿主要的病理生理机制涉及炎性

3、反应，补体激活，自由基损伤等多个环节。韩金安等［2］利用兔脑损伤的模型研究发现，三七总皂苷可通过减少脑损伤后自由基的产生，提高自由基的清除能力，减轻脑水肿的程度。水通道蛋白（aquaporins，AQP）是近年来发现的在水分子的跨膜流动方面起着关键性作用的一种细胞膜通道蛋白，水通道蛋白4（aquaporins4，AQP4）在成熟大脑中含量最高，对脑组织水的转运和平衡调节发挥重要作用，参与脑卒中脑水肿的形成［3，4］。AQP4的发现使得人们能够直接从分子机制上研究脑卒中后脑水肿的影响因素成为可能。蒙兰青等［5］在大鼠脑出血模型上研究发现，PNS可明显减轻

4、脑出血后脑水肿，其机制与抑制AQP4表达有关。此外，作为传统的活血化瘀中药，PNS具有良好的改善微循环作用，能够促进血肿吸收，抑制脑水肿的发生、发展，并可显著缩短水肿带的消失时间［6］。　　2.抑制细胞内钙超载，保护神经元　　脑缺血引起中枢神经系统兴奋性氨基酸（EAA）如谷氨酸（Glu）大量释放、重摄取受阻和突触后膜EAA受体过度激活，导致神经元损伤。兴奋毒性学说认为，脑缺血缺氧使能量代谢障碍，直接抑制质膜上Na+12K+酶活性，使细胞外K+浓度显著增高，神经元去极化，促使Glu大量释放，过度激活EAA受体，突触后神经元过度兴奋、溃变和坏死［7］。EAA

5、s受体中N甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体是介导神经毒性作用的主要受体，而由NMDA受体介导的Glu神经兴奋毒性作用则在缺血性脑损伤的众多环节中起着关键作用［8］。司银楚等［9］研究表明，PNS能抑制NMDA受体中的NR2A和NR2B的表达，挽救受损神经元。另外，由DLα氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸（AMPA）受体在介导兴奋性毒性损伤中也起着重要作用，AMPA受体过度激活促进Na+内流和K+外流，Cl-在静电势能驱动下进入细胞，造成胞内外电解质紊乱，水大量内流，形成渗透性损伤，引起损伤早期神经细胞急性肿胀坏死，内流的Na+引起胞膜持续

6、去极化，启动电压依赖性Ca2+通道(VDCC)开放，导致大量Ca2+内流，造成胞内Ca2+超载［10］。Tanaka等［11］研究证实，AMPA受体Ca2+通透性由其亚基GluR2控制，GluR2比例越高，AMPA受体Ca2+通透性越小。在另外研究中，司银楚等［12］发现PNS对GluR2阳性表达有增强作用，通过抑制Ca2+内流发挥对受损神经元的保护作用。　　3.减轻炎症反应，抗自由基作用　　业已证实，炎症反应是脑卒中后的主要病理变化之一。脑卒中可引起炎性细胞反应，多形核中性细胞黏附于内皮细胞，使血脑屏障破坏、血管渗出、组织水肿坏死。巨噬细胞、T细胞、星形

7、细胞和小胶质细胞产生炎性细胞因子（proinflammatory12cytokines），与靶细胞特异性受体结合，诱导白细胞黏附于内皮细胞，表达CD11、CD18黏附分子，内皮细胞表达细胞间黏附分子ICAM1。ICAM1是Rothelein等在1986年发现的一种淋巴细胞功能相关抗原1（Lymphocyteassoiatedantigen1，LFA1）的配体。ICAM1表达上调，促使中性粒细胞进入缺血区脑组织，引起炎症反应，导致脑水肿和组织坏死［13］。国外研究报道，局灶性脑缺血再灌注损伤后缺血区ICAM1表达增加，抗ICAM1抗体能减轻局

8、灶性脑缺血再灌注后缺血区细胞损害［14］。何蔚利用大鼠局灶性脑缺血