松萝醇提物抗动脉粥样硬化作用及其机制研究

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1、国内图书分类号：R285.5密级：公开国际图书分类号：西南交通大学研究生学位论文松萝醇提物抗动脉粥样硬化作用及其机制研究年级二〇一五级姓名朱家丽申请学位级别医学硕士专业药学指导老师闫智勇教授二零一八年五月ClassifiedIndex:R285.5U.D.C:SouthwestJiaotongUniversityMasterDegreeThesisStudiesontheAntiatherogenicEffectsanditsMechanismoftheEthanolExtractofUsneaGrade：2015Candidate：JialiZhuΑcademicDegree

2、Appliedfor：MasterofMedicineSpeciality：PharmacySupervisor：Prof.ZhiyongYanMay,2018西南交通大学硕士研究生学位论文第I页摘要目的探究松萝醇提物抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的药理作用，以及可能的作用机制。方法通过高脂饲料喂养，联合VD3腹腔注射，来建立AS大鼠模型。分别灌胃辛伐他汀（0.004g/kg/d），低（0.7g/kg/d）、中（1.4g/kg/d）、高（2.8g/kg/d）剂量的松萝醇提物21天。给药过程中，每周记录一次大鼠体重；给药结束后，大鼠股动脉取血，收集血清、肝

3、脏及主动脉组织，用于相关指标的测定。运用相关试剂盒测定大鼠血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度2+脂蛋白胆固醇（HDL-C）、钙离子（Ca）和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的含量，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）的活性；测定大鼠肝脏中TC、TG、LDL-C和HDL-C的含量；计算动脉粥样硬化指数（AI）和肝脏指数，并通过苏木精-伊红（HE）染色来观察大鼠肝脏和主动脉的病理学改变；进而探究松萝醇提物抗AS的药理作用。运用ELISA法检测大鼠血清中C-反应蛋白（CRP）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、肿瘤坏死因子-（

4、TNF-）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-10（IL-10）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达情况；并利用实时荧光定量PCR（RT-PCR）来分析Toll样受体5（TLR5）、髓样分化因子88（MyD88）和核因子-B（NF-B）的基因表达情况，来探究松萝醇提物治疗AS的可能作用机制。结果造模9周后，随机选取造模大鼠4只，取出主动脉，进行HE染色；观察发现，大鼠的主动脉内膜明显增厚，有斑块形成，斑块中有数目不等的泡沫细胞，这说明大鼠AS模型成功建立。给药期间，高脂饲料组大鼠的体重稍低于正常饲料组，但各组大鼠的体重差异没有显示出统计学意义(P>0.05

5、)。与模型对照组比较，辛伐他汀和2+松萝醇提物均能显著性降低大鼠血清TG、LDL-C、Ca和肝脏TC、TG的含量、AI、肝脏指数和血清AST、ALT的活性，并能显著性升高血清和肝脏HDL-C的含量(P<0.01或P<0.05)；辛伐他汀和低、中剂量的松萝醇提物能极显著性地降低血清中ox-LDL的含量(P<0.01)；辛伐他汀和低剂量的松萝醇提物还能极显著性地降低肝脏中LDL-C的含量(P<0.01)。病理观察结果显示，各给药组大鼠肝脏脂肪样病变较模型对照组大鼠明显减轻，肝细胞中偶见少量散在的脂肪空泡；此外，各给药组大鼠主动脉粥样硬化病变也明显减轻，AS评分、中膜厚度和斑块面积百

6、分比均显著低于模型对照组西南交通大学硕士研究生学位论文第II页(P<0.01或P<0.05)。这些结果表明松萝醇提物具有良好的抗AS作用，并且能改善高脂导致的肝脏损伤。ELISA结果表明，辛伐他汀和松萝醇提物均能显著性降低大鼠血清CRP、ICAM-1、TNF-α、IL-1β和MCP-1的表达水平(P<0.05或P<0.01)，低剂量的松萝醇提物还能极显著性地升高大鼠血清IL-10的表达水平(P<0.01)；进一步作用机制研究结果显示，辛伐他汀和松萝醇提物能显著降低TLR5、MyD88、NF-B的基因相对表达量(P<0.05或P<0.01)。结论松萝醇提物能够促进AS模型大鼠脂

7、质代谢，减少主动脉斑块面积，具有良好的抗AS作用。其作用机制可能与促进血清IL-10的表达以及抑制TLR5/NF-B信号通路，进而抑制炎症相关因子CRP、ICAM-1、TNF-α、IL-1β和MCP-1的表达有关。这可以为松萝醇提物抗AS新药理作用的研究提供一定的理论依据。关键词：松萝醇提物；动脉粥样硬化；炎症相关因子；基因表达西南交通大学硕士研究生学位论文第III页AbstractObjectiveStudiesontheantiatherogeniceffectsanditsmecha