达比加群临床用药建议

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1、达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结3抗凝血药作用机制外源性凝血途径ⅪaⅨaⅩaⅡa纤维蛋白原纤维蛋白ⅫaⅦa组织因子内源性凝血途径利伐沙班Rivaroxaban磺达肝癸钠抗凝血酶Ⅲ肝素类抗凝血酶Ⅲ华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的。达比加群Dabigatran华法林4达比加群：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方

2、式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用.这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义55与给药剂量呈正比增高的Cmax和AUC提示：在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征StangierJ.ClinPharmacokinet2008:47:285–95AUC=药时曲线下面积;CrCl=肌酐清除率Cmax=最高浓度;ss=稳态pVTE=原发性静脉血栓栓塞05004003002001000100400300200达比加群酯剂量(mg)Cmax(ng

3、/mL)050004000300020001000AUC∞(ng•h/mL)CmaxAUC∞线性(Cmax)线性(AUC∞)y=0.8471•xr2=0.9984y=5.8514•xr2=0.9963单剂给药之后010008006004002000Cmax,ss(ng/mL)10040030020050350250150Dabigatranetexilatedose(mg)050004000300020001000AUCss(ng•h/mL)y=1.7507•xr2=0.9913y=8.1772

4、•xr2=0.9963Cmax,ssAUCss线性(Cmax,ss)线性(AUCss)稳态达比加群：药代动力学可预测6StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–95迅速吸收(2小时内达到Cmax)食物可使Cmax延后2小时手术可使Cmax延后4小时Cmax=最高浓度空腹非空腹在12名健康男性中给予单剂150mg012001008060402022422201816141210864时间(小时)达比加群血浆浓度(ng/mL)达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房

5、颤患者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准达比加群：口服迅速吸收达比加群在患者体内迅速起效7活化部分凝血激酶时间（aPTT）的时间曲线与达比加群血浆药时曲线平行，提示在迅速起效StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–951200080040020002161921449648时间(小时)达比加群血浆浓度(ng/mL)100060016812072243.22.41.60.80aPTT延长(倍数)总体达比加群aPTT延长达比加群酯正处于临床研发过程中，其在房颤患

6、者卒中预防的临床应用尚未获得注册批准8StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303aPPT=活化部分凝血激酶时间;ECT=蝰蛇毒凝血时间;INR=国际标准化比率;PD=药效学;PK=药代动力学;TT=凝血酶凝血时间0.93.63.02.41.8aPTT(ratio)3.32.72.11.21.5单次给药y=0.93+0.06190•x1/2r2=0.8466多次给药y=0.86+0.06873•x1/2r2=0.8514达比加群血浆浓度(ng/mL)

7、活化部分凝血激酶时间（aPPT）随着达比加群的药物浓度增加而延长达比加群：药物浓度与药效密切相关9国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT)(比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303达比加群血浆浓度INRECT比aPTT比TT比几何均数(n=6)200mg达比加群酯200010015050达比加群血浆浓度(ng/mL)02420

8、161284时间(小时)22181410624321INR和aPTT,ECT(比)20840TT(比)1612达比加群药效评估：血浆浓度与凝血指标平行达比加群PK/PD特点总结线性药代动力学（PK）特征，药效可预测口服给药起效迅速，不依赖P450细胞色素酶药物浓度和临床抗凝效果具有密切联系药物间相互作用小，且无具有临床意义的药物食物相互作用均衡的疗效与安全性，无需进行抗凝监测在原发性VTE预防方面，有效性和安全性等同于依诺肝素药物过量/严重出血有抗凝逆转策略10PD=药效学;PK=药代动力学;V