新药申报临床研究者手册

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1、临床研究者手册1.摘要AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ll型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KAT

2、P通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少；AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。2.AA咀嚼片处方组成及活性成分的结构式2.1处方组成AA1.0g辅料适

3、量制成1000片2.2AA结构式：3.活性成分的物理、化学及药学特性AA为白色或类白色粉末,无臭无味。熔点202-206℃；在201±2nm和208±1nm波长处有最大吸收。在氯仿中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L盐酸液中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L氢氧化钠液中极微溶解。贮藏条件：密封保存。4.非临床研究AA的作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KA

4、TP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少；4.1重复给药毒性：Beagle犬本品320mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐量的1000倍）连续给药12个月，结果出现血糖水平降低和胰岛细胞脱颗粒，有一只雌犬和一只雄犬出现双侧被膜下白内障。而非GLP实验结果提示本品可能不会促进白内障的形成，在多种糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表现出协同致白

5、内障作用，本品对人工组织培养的牛眼晶状体的代谢也无不良影响。4.2致畸遗传毒性：本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核实验结果均为阴性。4.2生殖毒性：本品经口给药对大鼠（4000mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的4000倍）和家兔（32mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的60倍）均未产生致畸作用。对雌性和雄性大鼠的生育力无明显影响。大鼠和家兔经口给予本品的剂量分别相当于临床剂量的50倍和0.1倍时（按体表面积计算）出现子宫内死胎。与其它磺酰脲类药物相似的是

6、，这种胎儿毒性仅发生于诱发母体低血糖的剂量水平，这与本品的药理作用（降血糖）有关。目前尚无充分和严格对照的本品在孕妇患者进行的临床研究来证实这一胎儿毒性，但从动物的结果来看，妊娠期间不应服用本品。试验研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用较高剂量的本品会导致子代出现股骨缩短、增生和弯曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）给药后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可检测到较高浓度的AA，因而认为该幼鼠骨骼畸形与本品通过乳汁分泌有关。虽然尚无证据说明临床上本品可通过乳汁分泌，但上述动物研究的结果提示哺乳期妇女应停止服用本

7、品，以免哺乳期婴儿发生低血糖。4.3致突变本品大鼠饲料掺食给药（按体表面积计算相当于最大临床推荐量的340倍）30个月，未发现明显致癌性。小鼠掺食给药24个月出现良性胰腺腺瘤发生率增加并呈剂量依赖性，这可能为本品对胰腺慢性刺激的结果，对上述胰腺病变无影响剂量按体表面积计算，相当于最大临床推荐剂量的35倍。5.人体内的药代动力学及产品代谢5.1吸收：口服给药后，AA100％在胃肠道吸收。健康人单次口服和非胰岛素依赖型患者多次口服AA在给药后一小时内吸收显著，2-3小时血药浓度达到峰值（Cmax），就餐时给予

8、AA，平均达峰时间略升高12％，而平均Cmax和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）轻度降低（分别为8％和9％）。5.2分布：健康人静脉注射AA后，表现分布容积（Vd）是8.8L（113ml/kg），总清除率是47.8ml/min，蛋白结合率大于99.5％。5.3代谢：无论是静脉注射或口服AA，AA通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环己基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），细胞色素P450ⅡC9已被证明参与了AA