单胺氧化酶b型抑制剂治疗帕金森病课件

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1、单胺氧化酶B型抑制剂治疗帕金森病患病率、发病率、致残率高为何黑质细胞变性？帕金森病—神经变性疾病JamesParkinson(1755-1828)获Nobel奖帕金森病的临床特征运动症状:静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍帕金森病的临床特征非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍多巴替代治疗多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂促多巴释放剂抗胆碱

2、能药腺苷A2A受体拮抗剂线粒体功能稳定剂：CoQ10维生素E帕金森病药物治疗早期治疗早期PD治疗策略患者(≤65岁)且无认知功能障碍患者（>65岁）或有认知障碍患者非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂Stalevo复方左旋多巴苯海索金刚烷胺复方左旋多巴或＋COMT抑制剂单胺氧化酶B型抑制剂丙炔苯丙胺(思吉宁、咪多吡、金思平)ZydisSelegilineRasagiline（雷沙吉兰）LazabemideMAO-B抑制剂治疗PD的作用机制丙炔苯丙胺由匈牙利Ecseri和Knoll（1961）首先合成。丙炔苯丙胺是一种

3、不可逆性MAO-B抑制剂，药物化学分析表明有左旋和右旋两种光活性成分，左旋成分命名为Ⅰ型，即为Selegiline（又名Deprenyl，Jumex），而右旋成分命名为Ⅱ型。MAO-B抑制剂治疗PD的作用机制Selegiline与MAO-B反应的起始阶段为竞争性抑制和可逆性抑制，随后一直保持不可逆性抑制的反应动力学特性。Selegiline首先由Birkmayer用于临床，以后证实对PD有效。Lazabemide：对MAO-B的选择性更高，疗效与Selegiline相同。Rasagiline：无苯丙胺样作用。作用机制

4、增加突触间隙DA浓度（1）抑制MAO-B活性，减少DA分解。（2）抑制DAT功能：Selegiline的体内代谢物苯丙胺可以抑制突触前膜DAT对突触间隙内DA再摄取，提高突触间隙DA浓度。（3）增加DA合成：Selegiline能促进TH合成，使用Selegiline大鼠的THmRNA合成增加74%，WesternBlot证实TH量可增加31-44%，在接受Selegiline处理后，纹状体和黑质TH活性分别增加57%和35%，TH增加可促进DA合成。作用机制神经保护作用—Rinne（1991）对25例死亡PD病人脑组织进行

5、了检查。其中10例生前接受Selegiline和L-Dopa联合治疗，15例单用L-Dopa治疗，结果经过Selegiline治疗的患者内侧黑质神经元数目增多，而每个神经元中所占的Lewy小体少，提示Selegiline有可能阻止黑质DA能神经元死亡的作用。—Selegiline可以推迟PD患者使用L-Dopa的时间，提示Selegiline可能具有神经保护作用。—Selegiline可明显减轻由MPTP、6-OHDA、DSP-4及AF-64引起的神经元损伤，阻止运动神经元轴突切断后神经元凋亡和颈动脉缺血后海马神经元凋亡。作用

6、机制神经保护作用—Selegiline能阻止无营养物质条件下生长PC12细胞和M-1人类黑色素瘤细胞的凋亡，还可以保护神经细胞免受MPP+、兴奋性氨基酸、一氧化氮、过亚硝酸盐、GSH耗竭所引起的细胞损伤。作用机制对神经元的保护作用（1）抗氧化作用：抑制MAO-B，减少自由基和毒性物质的生成。通过非MAO-B依赖作用，直接或间接拮抗自由基作用。可通过间接提高抗氧化酶能力，起到拮抗自由基作用。增加体内Cu/ZnSOD1、MnSOD2、过氧化氢酶、GSH-Px的活性和含量、加速自由基的清除。（2）抗凋亡作用：阻止MPP+所致中脑

7、胚胎DA能神经元凋亡和运动神经元轴突切断后的神经元凋亡。提高Cu/ZnSOD1，MnSOD2，GSH-Px，TH，bcl-XL，C-fos的基因表达和蛋白含量，同时降低bax和C-jun的基因表达。此种作用与对MAO-B的抑制作用无关。Selegiline通过选择性调节基因表达和蛋白合成，降低自由基水平，维持线粒体的功能，达到抗凋亡作用。作用机制(3)抗兴奋性氨基酸毒性作用：能抑制谷氨酸激活的毒性效应，其代谢产物DMS的抑制效应更强。Selegiline能直接拮抗NMDA的神经毒作用，其作用与MK-801相当。Selegili

8、ne没有与NMDA受体竞争拮抗能力，其抗兴奋性氨基酸作用不依赖于对MAO-B的抑制作用和对NMDA受体的拮抗作用，推测是通过对兴奋性氨基酸受体激活后途径进行抑制而产生作用的。作用机制(4)神经营养因子样作用：能促进多种神经营养因子的基因表达和蛋白合成，包括：反应性星状胶质细胞