正交试验法优化水飞蓟素固体脂质纳米粒的处方

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1、正交试验法优化水飞蓟素固体脂质纳米粒的处方【关键词】固体脂质纳米粒；水飞蓟素；制备工艺；　　摘要：目的：为提高水飞蓟素的疗效，以硬脂酸为载体材料制备水飞蓟素固体脂质纳米粒。方法：利用“乳化蒸发低温固化”法制备水飞蓟素固体脂质纳米粒，采用正交试验设计的方法筛选出最优处方。结果：固体脂质纳米粒基本呈圆球状或椭圆球状，大小比较均匀，生物数码显微镜测定粒径（245±100）nm。结论：硬脂酸纳米粒可做为水飞蓟素药物载体制成制剂。关键词：固体脂质纳米粒；水飞蓟素；制备工艺；　　正交试验设计水飞蓟素（silymarin，SILY）是从菊科植物水飞蓟的果实经提取精制而得到的

2、黄酮木脂素类化合物，为类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有吸湿性。溶于丙酮、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，难溶于氯仿，不溶于水。SILY对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤有较好疗效，但由于水飞蓟素难溶于水，生物利用度低，制备理想液体制剂较困难。如将其制成注射剂需采用非水溶媒，但制成的注射液加水稀释至含水量占75%以上时出现混浊，因此只可肌肉注射，不宜静脉注射。固体脂质纳米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。它一方面可以因药物被载体携带而增加药物的溶解度，从而增加药物的生物利用度；另一方面

3、它对肝脏和肾脏等网状结构的脏器具有靶向性。选择天然脂质材料硬脂酸为药物载体，制成水飞蓟素固体脂质纳米粒（silymarinsolidlipidnanoparticles，SILYSLN）可因药物被载体携带，分散在水中形成近似胶体溶液。同时用Poloxamer188及磷脂为表面活性剂，使之吸附在SILYSLN上，用于静脉注射，可靶向肝脏部位，有利于提高药物疗效降低药物毒副作用。本实验选用水飞蓟素作为模型药，采用正交试验设计法考察吐温80、十八醇、PoloxamerF68、磷脂各因素对SLN的综合影响并优选出较优处方，并将其制成固体脂质纳米粒。1仪器设备与材料15

4、00（CONTROLUNITYOSHIDA）。水飞蓟素（实验室提供）；硬脂酸（天津市博迪华工有限公司）；大豆磷脂（供注射用上海大伟药业有限公司批号020718）；Poloxamer188（南京金陵石化公司表面活性剂研究所药用规格）无水乙醇（分析纯）；十八醇（沈阳市新西试剂厂）；吐温80（大连市医药集团公司）；十二烷基硫酸钠（沈阳市东兴制药厂）。2实验方法21SILYSLN处方依据211制剂中主药含量的确定根据文献中的报道及制剂中SILY用量,确定每次投药量0.03g。硬脂酸含量0.1g。212处方筛选采用单因素考察及2121正交试验因素及水平在主药含量固定不变

5、的前提下，将吐温（A）、十八醇(B)、poloxamer(C)及磷脂(D)用量作为考察因素，每个因素选取3个水平,同时考察因素A与因素B的交互作用,选用正交试验设计表L18(37)安排实验。以通过0.8μm微孔滤膜物质量（满分10分）、0.45μm微孔滤膜的物质量（满分10分）、透明度（满分20分）、分层程度（满分10分）(总分50分)为判断指标,评价处方的优劣。具体实验安排见表1，2。由计算可得：SSA×B=SS3+SS4=14.8+4.8=19.6；SSE=SS7=168.8又因为因素A、A×B、D的均方比误差列的均方要小,所以将其合并为误差列中：SSE=

6、SS1+SS3+SS4+SS6+SS7=90.8+14.8+4.8+98.8+168.8=378。选择溶剂乳化法，乳化分散低温固化方法，乳化分散法对SILYSLN的制备工艺进行了研究，结果以乳化分散低温固化法较好。经过单因素考察和正交试验设计优选，确定较优制备工艺为：取水飞蓟素、硬脂酸和无水乙醇10ml加入100ml小烧杯中，微热振荡使充分溶解，加入处方量的卵磷脂，微热再加入处方量十八醇及吐温使成有机相；另取Poloxamer188溶于30ml水中构成水相，将有机相在（1000r・min-1）搅拌下逐滴注入（75±2）℃的水相中，继续搅拌，使有机溶媒完全蒸发，

7、并使体系浓缩至约10ml。将所得的半透明体系搅拌下（1000r・min-1）快速混于另一60ml水相中，继续搅拌1hr，即得硬脂酸纳米粒胶体混悬液，即为SILYSLN。3实验讨论本研究针对溶剂乳化法及乳化蒸发低温固化方法进行比较，其中溶剂乳化法含有较大量有机溶剂，若用作静脉注射会产生过敏反应，其次形成粒子粒径远远大于1μm，不符合SLN粒径要求。乳化蒸发低温固化方法较为理想，所得硬脂酸纳米粒稳定性好，不发生沉降。实验中发现，乳化剂的种类及用量对硬脂酸纳米粒粒径有较大影响，于是选择多种乳化剂混合使用。粒径会随磷脂、Poloxamer用量的增加而减少，但乳化剂用量

8、过多，使液体过于粘稠，延缓纳米粒中药物