嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究进展.doc

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1、嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究进展【关键词】脊髓损伤；嗅鞘细胞；移植1嗅鞘细胞的生物学功能嗅鞘细胞(olfactoryensheathingcel1s,OECs)是存在于嗅觉系统中的一种特殊类型的大胶质细胞，分布于嗅神经、嗅球的第一、二层和嗅上皮，能伴随嗅束进入中枢神经系统。在嗅球内，它是唯一接触和包被嗅神经轴突的胶质细胞。在整个中枢神经系统通路中，它包被嗅神经轴突以防止轴突与其它中枢神经系统细胞接触。OECs不同于星形胶质细胞，但同时具有星形胶质细胞和雪旺氏细胞的特点，并迁徙于周神经系统和中枢神经系统中，是目前发现的唯一一种在成熟阶段还具

2、有生长能力的神经胶质细胞。编辑。免疫细胞化学和原位杂交等研究显示，嗅鞘细胞可分泌神经生长因子、脑原性神经营养因子、神经营养因子3和神经营养因子4等神经营养因子，并表迗P75蛋白，同时表迗层黏连蛋白、纤维结合素、S100蛋白、神经胶质原性连接蛋白及神经细胞黏附因子等促进轴突延伸的物质［6］。嗅鞘细胞促脊髓神经再生的机制嗅鞘细胞之所以引起广泛关注，是源于其对晚期脊髓损伤修复的功能。神经元损伤后的脱髓鞘改变是脊髓损伤后的最基本病理改变，也是神经功能损伤的根本病理改变。神经元的再髓鞘化是神经再生和神经功能恢复的前提，脱髓鞘病变的治疗成为一项艰巨的临床挑

3、战。Franklin等1996年首次展示了在鼠的脱髓鞘损伤模型中，嗅鞘细胞移植能够使脱髓鞘的脊髓轴突重新髓鞘化。大量研究结果显示，OECs可以包绕脱髓鞘的轴突重新形成髓鞘［7］。嗅鞘细胞并不在小直径的嗅神经轴突外成鞘，但遇到较大直径的轴突能呈现出使之髓鞘化的亚型，这种OECs在形态学、亚显微结构、生化等方面都和神经膜细胞类似。0ECs不像SCs那样包裹单条神经轴突，而是由OECs系膜紧密包裹成束的无髓神经纤维［8］，可能就是这种特殊的成鞘作用使损伤神经纤维与周E胶质环境绝缘，使这些胶质细胞在损伤时产生的轴突再生抑制因素不能作用于损伤神经纤维，从

4、而为轴突生长提供了适宜的微环境。最近发现，脑室膜细胞等其他类型的胶质细胞在混合OECs移植后能加速神经髓鞘化的速度［9］，其中的机制尚不明确，可能涉及胶质细胞之间的相互作用。但是有学者对OECs的成鞘作用持怀疑态度，他们认为新形成的髓鞘可能是由移植物中混杂的SCs形成的，而OECs则有助于SCs的迁移［8］。嗅神经在发育过程中OECs可伴随生长的轴突由嗅上皮向嗅球迁移，而在个体发育成熟后OECs仍保持这种迁移能力［10］。1994年Ramon-Cueto切断T8水平的脊神经根进入脊髓处，然后在显微镜下重新吻合被切断的神经根，并将从成年鼠嗅球中取

5、得并经过免疫纯化的p75-OECs悬液注入脊神经根入口处的脊髓。3周后，脊神经根穿越PNS-CNS屏障重新长入了脊髓并到达了正常条件下所受神经支配的大部分脊髓层面。Lewis发现OECs能促进远距离轴突再生，并能穿越胶质瘢痕，到达脊髓头尾两端末梢，长入正常条件下所受神经支配的节段［11，12］。3嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床与实验研究进黄红云等［13］对23例脊髓损伤晚期患者进行OECs移植治疗，结果所有患者损伤的脊髓功能均有所改善，从而改变了目前脊髓损伤晚期功能恢复尚无有效治疗的现状。Lu［14］发现OECs可恢复下肢运动和脊髓的抑制性反射

6、，同时也证明来自嗅球与鼻腔嗅黏膜的OECs形态学特征与免疫组织化学性质是一致的，且都具有促进中枢神经系统轴突再生的作用。随后国外研究者将OECs以间隔不同时间注入到15例Frankel分级为A级的创伤性脊髓损伤患者的损伤部位，移植后6例患者的功能恢复到C级，5例恢复到B级，而未发现严重的不良反应［15］。黄红云等［16］发现在OECs移植后2〜8周每个年龄段患者均有部分神经功能恢复，年龄因素对运动和触觉功能的恢复程度无明显影响。他们在OECs培养时加入对比剂后回植到体内，并对一期临床试验作了磁共振成像3年随访，结果发现在T2加权像上信号的降低与

7、脊髓的再生高度相关，且未发现在注射部位及其临床区域有肿瘤或新生物生长［17］。OECs可从成人的嗅觉系统内得到，使自体移植成为可能，将成为嗅鞘细胞的主要来源。到目前为止用于修复SCI所用的OECs绝大多数都来源于嗅球。但直接从嗅球获取足够数量的OECs对脊髓损伤进行有效的修复是困难的，且外科手术摘除嗅球不易被接受。最近，有学者发现从鼻腔嗅黏膜的固有层获得的OECs更富有活力，且经外鼻孔作简单的活检就可以取得。还有学者利用非同源细胞解决OECs来源问题，并进行了尝试，已有利用猪的OECs移植到非洲绿猿的SCI部位进行首次异种OECs移植治疗灵长类

8、运动SCI并获得成功的例子。国内有学者从流产胎儿胚胎上取得OECs并应用于临床试验，但存在对流产胎儿的伦理问题、异体细胞移植面临的免疫排斥问题及无法在