心血池显像剂99mtc

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1、心血池显像剂99mTc-->摘要合成了双功能联结剂肼基烟酰胺(HYNIC),经过了1HNMR的确认.用HYNIC与人血清白蛋白(HSA)偶联,经过透析纯化后得到HYNIC-HSA.用SnCl2作为还原剂,EDTA作为共配体所制得的99mTc-HYNIC-HSA的放化纯度高于90%.其小鼠体内生物分布实验表明99mTc-HYNIC-HSA在血液内的摄取和滞留情况明显优于其他方法标记的HSA,与已用于临床的99mTc-DMP-HSA相似,是一种很有潜力的新型心血池显像剂.心血池显像是通过脏器的血液循环情况来反映其功能的有效诊断方法,除了在诊断心脏功能方面有独特的作用外,还可以有效诊断脑血管、

2、肝血管等疾病及进行脾功能的测定和胃肠出血定位等,在临床上有很广泛的应用.目前临床较常用的99mTc心血池显像剂有99mTc标记的血红细胞(99mTc-RBCs),99mTc标记的人血清白蛋白(99mTc-HSA)等.其中99mTc-RBCs标记稳定,在脉管区域有很长的保留时间,生物性能优良.不过由于标记需要病人的自体红细胞,无法制得RBC药盒,这使得99mTc-RBCs标记复杂、费时,并有一定潜在的危险性,大大限制了其应用.人血清白蛋白(HSA)是血液中的天然成分,有很长的生物半衰期,但是它与99mTc的结合不牢固,99mTc-HSA在血内的放射性清除快,因此显像效果不理想.用双功能连接

3、剂同HSA偶联后再用Tc99m进行标记,便可以同时解决99mTc-RBCs的复杂、费时和破坏二硫键对蛋白的影响等问题.1993年,Kristin等[1]人首次合成了99mTc-DMP-HSA,通过在HSA上引入含有巯基的双功能联结剂来提高HSA与99mTc的结合能力.实验结果表明99mTc-DMP-HSA的生物性能堪与99mTc-RBCs相媲美,目前国外已将99mTc-DMP-HSA药盒化,并试用于临床[2-3].为满足国内临床的需求,我们引入新型双功能连接剂肼基烟酰胺(HYNIC)并进行了研究.本文详细报道了HYNIC-HSA的制备过程,99mTc-HYNIC-HSA的合成方法和层析鉴

4、定结果及其生物分布性质.1实验1.1试剂及仪器HSA(德国CenteonPharmaGmbH);ITLC-SG(美国);新华一号滤纸;Tech,USA;N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),纯度97%,AldrichChemicalpany,Inc;N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),AdvancedChemTech,USA;EDTA,分析纯,中国医药公司北京采购供应站经销;碳酸氢钠、磷酸二氢钠,均为化学纯,北京市红星化工厂;乙醚,分析纯,天津市化学试剂三厂;乙酸乙酯、石油醚(60~90℃)、无水乙醇、氯化亚锡,均为分析纯,北京化本论文由.51lunmol)加到L,930.0mmol)中,并一起

5、在100℃油浴中加热4h.之后把均匀的反应混合物冷却到室温,浓缩干燥得到白色固体.把固体溶在水中并用浓盐酸调节酸度到pH5.5,这时出现沉淀物.沉淀物经过滤分离,所得固体用φ=95%乙醇和乙醚洗涤并真空干燥得6.0g的6-肼基吡啶-3-羧酸(化合物1).产率为77%.θmp为291~293℃.把Boc2O(2.13g;9.8mmol)加入到化合物1(1.4g;9.8mmol)和三乙胺(1.2mL,11.8mmol)的DMF(10mL)溶液中.1h后反应混合液变得均匀,继续在室温下搅拌16h.然后,反应混合物在减压下被浓缩干燥得到棕黄色的固体.残余物用最少量的乙酸乙酯溶解,并用乙酸乙酯作为

6、淋洗液过230~400目的硅胶,以除去有色不纯物.把淋洗物浓缩干燥,无需纯化便可进行下一步反应,得6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(化合物2)2.33g,产率94%.把DCC(1.18g,5.75mmol)的DMF(5mL)溶液加入到化合物2(1.45g,5.75mmol)和NHS(0.66g,5.75mmol)的DMF(15mL)中.1h后反应混合物变得浑浊,在室温下继续搅拌16h,过滤反应混合物并浓缩干燥得到棕黄色残余物.残余物用最少量的乙酸乙酯溶解,并用乙酸乙酯作为淋洗液过230~400目的硅胶.把淋洗物浓缩干燥得1.2g琥珀酰亚胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(化合物3),

7、黄色固体,用乙酸乙酯/己烷重结晶化合物3.产率60%;θmp为169.5~172.0℃.把HCl气体以适当的速率通过二氧杂环己烷10min,得到HCl的二氧杂环己烷溶液.把化合物3(100mg,0.283mol)溶在二氧杂环己烷(2mL)中,再加入HCl/二氧杂环己烷(2mL),在室温下搅拌反应混合物,5min后,溶液变得浑浊并有沉淀产生,继续搅拌4h,过滤浑浊的反应混合物,固体用乙醚重复洗涤,得到55mg琥珀酰亚胺-6-肼基吡啶-