手性药物的合成与拆分的研究进展

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1、手性药物的合成与拆分的研究进展手性是tl然界的•一种普遍现象，构成生物体的基木物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。目前市场上销饩的化学药物屮，具右光学活性的手性药物约占全部化学药40%｝50%,药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作川，服川对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效（不阳对映体所引起的海副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负拘，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专-•性，因而具有十分广阔

2、的市场前景和巨人的经济价值［DI1由天然产物屮提取天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化介物中获得,或以价廉易得的天然手性化合物氨范酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保衍、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如川乳酸可合成（R）—苯氣菽丙酸类除草剂［｝z｝。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体川它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性巾心，在分子的适当部位引进新的活性功能闭，可以制成许多冇用的手性化合物。2手性合成手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是

3、不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过S:的单一对映体的方法。如利用鉍化还原酶、合成酶、裂解酶等莨接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产晶光学纯度高、无污染。手性合成是获得手性药物最且接的方法。手j险合成包括从手性分子出发來合成目标手性产物或在手性欣物的作用卜*将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成屮使用。如Yamad等和Snamproget

4、ti等在微生物屮发现了能催化产生N-氨甲酖基一D-氨基酸的海因酶（Hy-dantoinase）0海因酶川于工业生产D—苯U•氨酸和D—对轻®苯LT氨酸。D—苯LT氨酸和D—对轻基苯U•氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素（鉍节青霉素、轻鉍节青霉素、鉍节失炮霉素、轻氨节头炮霉素）的重要侧链，H前国际上每年的总产景接近SOOOto3外消旋化合物的拆分外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产屮己有100多年的历史，tJ前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离

5、成单一异构体，外消旋体拆分法乂可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。3.1结晶拆分法3.1.1直接结晶法结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液巾加入异构体巾的一种（或两种）旋光异•构体作为品种，诱导与品种相m的异构体优先（分别＞析!I!,从而达到分离的n的。在。一甲基一l一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液屮结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋浞合物的过饱和溶液通过含冇各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的n的［3］。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要

6、外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。3.1.2非对映体结品法非对映体结晶法适川于拆分外消旋化合物，利川天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物通过分了•间作用力的相互作用，生成一对非对映体，由于二者的物理性质不同，因此可以用结晶，蒸馏或色谱法将它们分开，工业化生产D—苯基甘氨酸就是用此法。3.2化学拆分法化学拆分法应用非常广，它是在手性试剂的存在下，外消旋体和手性试剂作用，转变成非对映异构体，由于生成非对映异构体的活化能不同，反应速度就不同。利用不足量的手性试剂与外消旋体作川，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩K反应慢的对映异构体，从而

7、达到拆分的目的。化学拆分法更适于酸或碱的外消旋体的拆分，拆分酸时，常用的旋光性碱主要是牛物碱，如(一＞-蜜宁，(一)一马钱子碱等。拆分碱吋，常用的旋光性酸是酒石酸，棹脑一p—磺酸等。拆分既非酸又非碱的外消旋体时，可以设法在分子屮引入酸性基团，然后按拆分酸的方法拆之［#］。例如，呱甲酷结构中含冇两个手性碳原了，冇四个立体异构体的存在，分为苏型外消旋体和赤型外消旋体，利用呱A}环的碱性，采用光学纯的手性有机酸作为拆分剂，对外消旋苏型呱叩酷合成中的关键中间体{2—苯菽一2-(2’一呱咙ffi)—乙酞胺}或直接对外消旋苏呱甲酷进行拆分，得到(2R}2fV＞—(+＞—

8、苏型呱甲酷并进一步转化成盐酸盐。专利(USPa-te