多激酶抑制药索拉非尼的研究进展

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1、多激酶抑制药索拉非尼的研究进展【关键词】索拉非尼；抗肿瘤药　　索拉非尼(sorafenib)是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药，临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌，这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。2006年11月30日在中国上市，笔者对索拉非尼的新近研究进展作一综述。　　1动物实验　　索拉非尼每日1次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性，包括小鼠肾细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑

2、色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌模型等。给药5天后用特异性磷酸化多克隆抗体、抗ERK1/2进行移植瘤的免疫组化和EK/ERK信号通路中的参与蛋白受到了明显抑制，磷酸化蛋白发生改变。此外，通过测定细胞CD31的表达情况，证明索拉非尼显著抑制了肿瘤新生血管的生成［1］。　　对小鼠非小细胞肺癌模型NCI-H460，NCIH23和A549，结肠癌模型HT-29，DLD-1，HCT-116和Colo-205，乳腺癌模型MDA-MB-231，胰腺癌模型Mia-Paca-2等中显示了很强的抗肿瘤活性，肿瘤的生长抑制率为30%～94%。在DLD-1结肠癌移植模型的多疗程

3、给药过程中，索拉非尼中止治疗后肿瘤恢复生长，但继续给药肿瘤生长仍然又能得到抑制［1］。　　在动物实验中发现，索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用后抗肿瘤作用增强，而毒副作用不增加。但索拉非尼和阿霉素联用时可引起肝癌患者体内阿霉素的平均血药浓度—时间曲线下总面积增加21%，提示联合应用时需减低阿霉素的剂量。　　2药理作用　　本品为首个口服多激酶抑制剂，即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GTP结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖和血管

4、生成的一个重要途径［2］，Raf是一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，为Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白(MEK1)和MEK2激酶，MEK1和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶(ERK1)和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展［3］。索拉非尼是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的

5、酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)，VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β（PDGFR-β）和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用［2］。索拉非尼是本类化合物中第1个进入临床试验的药物，可在抑制Raf活性的剂量下，显著抑制肿瘤细胞增殖。　　3Ⅰ期临床研究　　3.1药代动力学研究I期临床试验中考察了索拉非尼单剂和每日2次口服连续给药的药代动力学。索拉非尼口服的平均相对生物利用度为38%～49%，平均终末消除半减期为24～48h，高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29%。单

6、剂400mg给药后的平均最大浓度为1.67～2.13mg/L，达峰时间为4～8h；400mg每日2次给药7天后达血药稳态浓度，稳态血药峰浓度为7.7mg/L。索拉非尼与血浆蛋白结合率达99.5%。索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢，分别由CYP-3A4和UGTIA9催化。索拉非尼的代谢产物有多个，包括5个氧化产物和2个糖苷化物。在达稳态浓度后，血循环中索拉非尼主要以原形存在，占70%～85%，代谢产物M2占16.7%，M4占1%，M7占0.5%。索拉非尼在不同病人间的药代动力学差异有显著性，不能用年龄、性别、体重来解释。但尽管如此，在给定的剂量

7、条件下，索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。ChildPughA和B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。索拉非尼主要经粪便排泄，占77%，尿液排泄，占19%，其中粪便排出物中原药占给药剂量的50.7%［4］。　　3.2最大耐受剂量和剂量限制性毒性4个I期临床试验中，考察了索拉非尼100～800mg每日2次的耐受性。结果发现，索拉非尼剂量为400mg或低于400mg每日2次时，耐受性良好。当剂量达到600mg和800mg每日2次时，皮肤和胃肠道毒性明显增加。800mg每日2次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏，

8、600mg每日2次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。大多数接受600～800mg每日两次的病人最终