trail及其受体与肝癌论文

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1、TRAIL及其受体与肝癌论文【关键词】肿瘤坏死因子；受体；肝癌TRAIL即肿瘤坏死因子相关性凋亡诱导配体，属于肿瘤坏死因子超家族，1995年和1996年分别由CF7细胞和Hela细胞中过度表达能诱导这些细胞凋亡。其诱导凋亡作用可以被caspase的抑制剂CrmA和2VADfmk抑制，提示它可能通过激活caspase家族引起凋亡［4～6］。DR3为一细胞因子受体，分布于富含淋巴细胞的组织和器官中，表现出诱导细胞凋亡和激活转录因子NFκB两种生物活性。另一类为无功能型受体，如TRAILR3又称诱捕

2、受体1(decoyreceptor1，DcR1)，TRAILR4,又称诱捕受体2(decoyreceptor2，DcR2)。所有受体的胞外区结构高度同源，而无功能型受体胞内区缺失，因而丧失介导细胞凋亡的功能，更重要的是，无功能型受体仅高表达于正常细胞，而在癌细胞表面表达很低或不表达。因此TRAIL能诱导表达TRAIL特异受体的肿瘤细胞发生凋亡，而不损害正常组织细胞。TRAILR3由259个氨基酸组成，其显著的结构特点是没有胞内区即不含有死亡功能区，而只有信号肽，含有两个半胱氨酸丰富的重复区的胞外区以

3、及跨膜区。实验表明它与TRAIL的亲合力与TRAILR1和TRAILR2相近，可溶性的TRAILR3能够抑制TRAIL诱导的凋亡，当其过度表达时则不能在体外诱导细胞的凋亡。该受体在人的正常组织分布广泛，常分布于心脏、肺、肝、肾、骨髓、脾、胎盘中，而多数癌细胞上则不存在该受体［5］。TRAILR4由386个氨基酸组成，胞外功能区与其他3个TRAIL受体具有高度同源性，可达58％左右。其C末端的胞内仅含有死亡功能区的1／3，故与TRAIL结合之后不能介导凋亡。但有实验表明，它有抑制TRAILR1和TRA

4、ILR2介导的凋亡的作用。TRAILR4在许多正常组织具有表达而在许多肿瘤组织中不表达［7,8］。护骨素(osteoprotegerin，OPG)是一种分泌型糖蛋白，是TNFR超家族的新成员［9］。在体内具有抑制破骨细胞发生、增加骨骼密度的作用。OPG结合位点与DR5重叠，但它与TRAIL的亲和力比DcR1和DR5弱得多。缺乏死亡结构域，不能传导死亡信号，与TRAIL结合后不能诱导肿瘤细胞凋亡。OPG能够抑制TRAIL诱导的Jurkat细胞凋亡，反过来，TRAIL也能阻断OPG抑制破骨细胞发生的作用

5、。可见OPG和TRAIL是相互调节的。2诱导凋亡的途径及其调控机制2.1诱导凋亡的机制TRAIL诱导凋亡主要通过DR介导。TRAIL首先以同源三聚体的形式作用于DR，引起DR中的DcR发生聚集并以之为中介结合接头分子（adaptor）,形成死亡诱导信号复合体（deathinducingsignalplex,DISC）导致caspase8在局部募集和自身活化。活化的caspase8再以级联反应激活下游的caspase,引起细胞凋亡。2.2诱导凋亡的调控核转录因子（NFκB）激活能够阻止细胞凋亡

6、，原因可能是在其转录水平上一组抑制凋亡的关键基因。研究表明，TRAIL只在其凋亡诱导通路被阻断时才激活NFκB,对TRAIL诱导凋亡耐受的细胞，原因可能是由于TRAIL作用的信号通路被NFκB的激活所代替。通过激活或抑制NFκB的活性可以调节细胞对TRAIL的敏感性，但是NFκB对TRAIL的调节作用比较复杂，可能具有双向调节作用，这取决于NFκB的两种亚单位的表达水平［10］。3TRAIL及其受体在肝癌发生中的作用有研究［11］发现肝癌和癌旁均有DR4、DR5的表达，而DcR1、DcR2

7、在癌旁肝组织和正常肝组织中虽也都有表达，但在肝癌中有明显表达差异。二者在肝癌和癌旁肝组织的阳性表达率分别为67.86%和100%,78.57%和100%。应用RTPCR和免疫组织化学方法，证实死亡受体DR4、DR5在肝癌和癌旁组织中广泛存在，其蛋白产物主要存在于细胞的胞浆;在诱捕受体DcR1、DcR2的表达检测中，确实发现多例肝癌组织不表达，免疫组化结果也可观察到明显的分界。实验表明诱捕受体并不是仅仅表达于正常和癌旁肝组织，在肝细胞肝癌中，诱捕受体也有较高的表达(DcR142.31%,DcR253

8、.85%)。与DcR2相比，DcR1的表达偏低，PCR产物电泳的灰度值和免疫组化的阳性结果明显较弱。对于肝组织来说，两种受体所起的保护作用中［12］，DcR2可能更大。这些表达差异为TRAIL作用的选择性提供了依据。有研究发现［13］，PHC组织中TRAIL之癌旁组织中的低水平表达，表明PHC发生过程中通过TRAIL途径所诱导的细胞凋亡不足，可能与肿瘤的发生及发展有一定的相关，四种受体在PHC及癌旁组织中均有表达，定量分析显示其表达存在差异，PHC组织中DR4、DR5