化学药品原料药药理毒理技术要求与问题程鲁榕

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1、(仅代表个人观点)程鲁榕2010.12化学药品原料药药理毒理技术要求与问题一、原料药质量对新药评价的影响二、涉及药理毒理技术要求三、不同类别要求与问题分析四、结语主要内容重点一、原料药质量对新药评价的影响二、涉及药理毒理技术要求三、不同类别要求与问题分析四、结语主要内容重点化学药物原料药结构确证研究是研发基础-确认原料药的结构保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素关注创新药：原料药结构确认仿制药：原料药背景调研共同关注：制备工艺质量标准稳定性研究创新药-新型分子结构以超分子化合物及其化学理论为基础与通常经共

2、价键、离子键等结构不同其结构特征的确认-有效控制质量指标？-安全、有效研究与评价基础？例原料药结构确认??仿国外文献报道:制剂上市后ADR较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等资料:国外的临床前、临床研究资料支持力度？结论:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。例原料药背景调研-立题注射用阿莫西林钠舒巴坦钠确认原料药来源的合法性-购置的混粉原料无批准文号原料药背景调研-合法性例XXX原料药已知毒性杂质：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-帕金森病类似症状英、美等药典：限度<1ppm

3、资料：原料药对该杂质研究和控制?例原料药有关物质-确认与限定XXX要求确认毒理试验样品中的杂质情况1）原料来源:购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。原料药有关物质-确认与限定例一、原料药质量对新药评价的影响二、涉及药理毒理技术要求三、不同类别要求与问题分析四、结语主要内容重点法规要求指导原则原料药及

4、其有关物质研究药理毒理研究申报资料项目（化药）16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及

5、文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2005立体异构混合物需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》20053.8异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异

6、构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005原料药手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度……提供质量研究及标准制订的依据一类新药光学异构体药物：1．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2005在药物研发过程

7、中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。已有文献报道存在多晶型的药物应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与

8、国外上市药品晶型的一致性。原料药的“显著变化”包括：生物学或免疫学的效价指标改变-有效/安全任何一个降解产物超出标准规定-安全性性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定-有效/安全pH值超出标准规定-有效/安全制剂溶出度或释放度超出标准规定-有效/安全《化学药物杂质研究的技术指导