卡托普利与氯沙坦对血管性痴呆大鼠的作用及机制研究

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1、中图分类号：R743；R961硕士学位论文卡托普利与氯沙坦对血管性痴呆大鼠的作用及机制研究院（系）、所药学院研究生姓名李国春学科、专业药理学导师姓名秦大莲教授二Ο一二年四月目录1卡托普利及氯沙坦对血管性痴呆大鼠的影响及作用机制研究„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11.1中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„31.2英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„71.3前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„121.4材料与方法„„„„„„„„„„„„„„„„

2、„„„„141.5结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„191.6讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„291.7结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„381.8参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„391.9英汉缩略词对照表„„„„„„„„„„„„„„„„„442致谢„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„453RAS在血管性痴呆发病中的作用研究现状（综述）„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„462卡托普利与氯沙坦对血管性痴呆大鼠的

3、作用及机制研究中文摘要目的：分别观察肾素－血管紧张素系统抑制药卡托普利和氯沙坦对血管性痴呆（VD）模型大鼠的学习记忆的改善及治疗效果，并初步探讨其可能作用机制。方法：选取50只SD雄性大鼠，随机取60只，采用永久性结扎双侧颈总动脉法的改良方法—不同时点分别永久性结扎大鼠左、右侧颈总动脉法建立VD模型。术后4周通过Morris水迷宫对制模大鼠进行学习记忆能力的测定，筛选出学习记忆能力明显障碍大鼠，制模不合格大鼠剔除，模型制备成功36只大鼠，随机分为卡托普利组（卡托普利，2.5mg／Kg）、氯沙坦组（氯沙

4、坦，2.0mg／Kg）、模型组（生理盐水）每组10只，和假手术组（生理盐水）12只。灌胃给予相应药物，1次/d，持续4周。给药4周后，再次应用Morris水迷宫实验检测各组大鼠学习记忆能力。大鼠学习记忆能力测定后，腹主动脉取血用于检测血流变学指标；每组部分大鼠断头取脑分离皮质和海马并用生理盐水（NS）制备10％组织匀浆用于测定生化指标等；部分大鼠给予4％多聚甲醛灌注，用TUNEL法检测海马神经元凋亡及病理学情况。用免疫组织化学法检测其Bcl-2及Bax蛋白表达情况；采用放射免疫法测定脑组织TNF-α、

5、IL-1β含量；采用羟胺法测定脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性；硫代巴比妥酸（TBA）法测定脑组织中丙二醛（MDA）含量；硝酸还原酶法测定脑组织中NO含量；化学比色法测定脑组织中NOS和AchE活性。血液流变学指标采用全自动血流变快测仪测定。结果：手术后4周：①定位航行实验：随着训练次数的增加，各组大鼠平均逃避潜伏期均缩短。与假手术组比较，手术组大鼠逃3避潜伏期均明显延长（P<0.05）。②空间搜索实验：与假手术组比较，模型组在120s内穿越平台的次数明显减少（P<0.05）。药后4周：①定位航行

6、实验：经过5天水迷宫训练，大鼠逃避潜伏期，卡托普利和氯沙坦治疗组与模型组比较明显缩短（P<0.05）；②空间搜索实验：120s内穿越平台的次数卡托普利和氯沙坦治疗组与模型组比较均有明显增多（P<0.05）。卡托普利组和氯沙坦组大鼠海马凋亡神经元分别为（11.34±2.14）％和（15.22±2.41）％，比模型组（39.24±5.47）％明显减少（P<0.05）；Bcl-2及Bax蛋白表达，卡托普利组和氯沙坦组分别为（23.41±2.17）％和（9.47±3.11）％及（21.53±2.73）％和（1

7、1.26±2.56）％，比假手术组（5.21±1.14）％和（3.61±1.55）明显增加（P<0.05），而较模型组（20.08±3.17）％和（28.93±3.68）％有明显改善。卡托普利组和氯沙坦组脑皮质SOD活性（132.89±2.12）U/mgprot和（134.43±3.36）U/mgprot，较模型组（116.19±2.11）U/mgprot有明显升高；卡托普利组和氯沙坦组脑海马SOD活性（126.29±6.41）U/mgprot和（128.63±4.79）U/mgprot，较模型组（1

8、03.78±6.03）U/mgprot也有明显升高。MDA含量卡托普利组和氯沙坦组在脑皮质由模型组（7.44±0.81）nmol/mgprot分别降为（3.75±0.50）nmol/mgprot和（3.99±0.75）nmol/mgprot；在海马由模型组（7.01±0.86）nmol/mgprot分别降为（3.92±0.57）nmol/mgprot和（3.63±0.43）nmol/mgprot。卡托普利组和氯沙坦组脑皮质NOS活力（0.37±0.14）