门静脉注射小鼠hepcidin基因特异性rnai腺病毒的方法研究

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1、[]鳌壁鲨盟尘垦旦望竺i堕垫叁固特异性RNAi腺病毒的方法研究⑧论文作者签名：垒丝^指导教师签名：——孑历丝～论文评阅人1：囤亟垒丝兰啦评阅人2：蝴鳓评阅人3：隆鱼遍!玉=评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：l望壁亟啦金区￡芝委员5：答辩日期：2013年5月25日浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝至三盘堂或其他教育机构的学位或证书而使

2、用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：荨’≥签字日期：乒卟年下月唁日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝姿苤堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝鎏盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：季易＼导师签籽‘弘签字日期：—一年消V日签字日期：和吟年丁月培日浙江大学硕士学位论文

3、致谢致谢本论文是在方向明教授的悉心指导和严格要求下完成的。整个工作自始至终凝结着导师的大量心血，其间，导师严谨的治学态度、活跃的学术思想、渊博的业务知识、忘我的工作精神、对学科前沿的准确把握，将永远是我学习的楷模。多谢导师几年来所给予的学习上的关怀和帮助，使我终生难忘。在论文完成之际，谨向尊敬的方老师致以衷心的感谢和崇高的敬意!同时，我也要感谢我的另一位博士生老师曾从丽，在我的硕士学习生涯中给予的热情鼓励和精心指导，从她那里学到了许多科学知识和专业技能，获益匪浅。感谢吴展院长、庄晓梅科长、肖旺频主任、姚明主任、雷龙副主任、周红梅副主

4、任等给予的有益指导和无私帮助。感谢浙江大学附属第一医院麻醉实验室的陈齐兴、钱小伟、李立威老师给予实验方面的指导和帮助。感谢安尔丹、周清河、赵慧琴、徐季华、雷龙、陆建、赵烨均、张才军、倪云建、邱建新、熊运、于鹏、陆琪宝等诸位老师及好友在作者进行论文工作期间曾给予热情的帮助和有益的讨论。感谢于江莲女士的帮助和鼓励。深深感激养育我的父母和深深感谢我的夫人对我的理解及在学习和生活的大力支持和帮助，他们的支持和鼓励是我完成求学历程的支柱，他们的关爱是我永远前进的动力。仅以此文献给所有关心和支持我顺利完成学业的师长、同学和好友们!朱志鹏2013

5、年1月于浙大浙江大学硕士学位论文前言脓毒症(sepsis)是由病原微生物入侵导致的机体炎症／免疫反应失衡而引发的全身性炎症反应综合征(sins)，常常会伴随多器官功能障碍综合征，是现代危重病医学面临的一大难题。但是，其发生机制目前尚未完全明确。虽然近些年关于SIRS及脓毒症的防治取得了突破性发展，可是脓毒症的死亡率和病死率仍然居高不下。据流行病学研究显示，严重脓毒症患者在美国每年约有75．1万例，全球估计每年1800万例，其发生率为3／1000，且每年以1．5％的速度增加，预计到2020年美国将每年发生100万例。目前，严重脓毒症和

6、脓毒症休克患者病死率分别为25％一30％和40％一70％，欧洲和美国每年死亡分别达13．5万和21．57)-例，全球每天死亡1400人。而我国由于尚无大型流行病学调查，具体发病率和死亡率不详。目前一致的观点认为，脓毒症的免疫炎症反应随着病程的进展而改变，主要表现为早期的过度炎症反应和随后的免疫抑制。机体的免疫状态在脓毒症的发生发展过程中主要是非特异性免疫／天然免疫系统呈现高度活跃状态，特异性免疫功能抑制，而天然免疫是机体防御感染性疾病的第一防线。因此，天然免疫的调控必须精确恰当，如果促炎反应失控将导致组织损伤、器官功能障碍甚至死亡。

7、Hepcidin(HEPC，HAMP)是一种由肝脏特异表达的富含半胱氨酸的新型抗菌肽，是具有抗菌活性的一类多肽，是很多生物天然免疫系统的重要组成部分，在不同物种问其基因结构和序列高度保守，属抗菌肽中防御素蛋白家族，是新一代抗感染的候选药物。抗菌肽参与广谱抗菌的机制可能为通过对细菌细胞膜的黏附、跨膜、渗透作用，进入细胞对不同的靶点起到干扰作用。Hepcidin体外可抑制大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、B群链球菌、白假丝酵母和曲霉的生长繁殖。Hepcidin除了以上作用，还作为一种铁调节激素，可与小肠细胞、网状内皮系统(单核／

8、巨噬细胞系统)等靶器官上的受体结合，调节这些器官铁转运蛋白的转录和合成，最终影响肠道铁吸收和网状内皮系统铁释放。在炎症，机体铁负荷增加情况下，Hepcidin会表达升高，发挥抗菌作用。同时，hepcidinff寸高表达也会lT浙江大学