基于ae-活性酯合成工艺研究

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1、青岛科技大学硕士学位论文AE-活性酯合成工艺研究姓名：肖海焕申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：黎振球20090610青岛科技大学研究生学位论文AE-活性酯合成工艺研究摘要2．(2．氨基-4．噻唑基)一2．(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE．活性酯)是由(z)．2．(2．氨基4噻唑基)．2．甲氧亚胺基乙酸(氨噻肟酸)和二硫化二苯并噻唑(DM)合成，三种物质均为医药中间体，本课题研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑和AE．活性酯的合成工艺，包括以下三部分内容：一、氨噻肟酸合成工艺改进采用连续加料法，以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和溴素反应生成4．溴

2、代乙酰乙酸乙酯，再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4．溴．2．羟肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲环合生成2．(2．氨基一4一噻唑基)．2．羟肟乙酸乙酯，最后和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，重点考察了不同溶剂、不同反应顺序对合成氨噻肟酸乙酯的影响，最佳溶剂为乙醇和四氢呋确复合溶剂，最佳反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化；分析了卤化反应机理，通过实验得出卤化反应最佳反应温度为．5"--'0℃，反应时间为8h；肟化反应最佳反应条件为：反应温度为5"C，反应时间为4"--'5h，n(4．溴代乙酰乙酸乙酯)：n(亚硝酸乙酯)=1：1．4为最佳物料配比；分析了环

3、合反应的机理，环合反应最佳工艺条件为：反应温度为20℃，反应时间为8h，加料方式为将硫脲分批加入肟化物中；甲基化反应最佳工艺条件为：四丁基溴化胺为最佳催化剂，物料比为n(2．(2．氨基4．噻唑基)．2．羟肟乙酸乙酯)：／'／(硫酸二甲酯)=1：1．2，反应温度为20---,25℃：水解反应最佳工艺条件为：反应温度为50℃，反应时间为90min，物料配比为n(氢氧化钠)：，z(氨噻肟酸乙酯)-2．5：1。对氨噻肟酸用红外、核磁氢谱进行表征，所得谱图与标准品谱图一致。二、采用氧气氧化法制备DM以粗品2．巯基苯并噻唑(M)为原料，氨水为溶剂，氧气做氧化剂合成DM

4、，并优化获得较佳的工艺条件。区别于传统的亚硝酸钠法、氯气氧化法。氧气氧化法的较佳工艺条件为：氨水浓度为5％、保持温度在50"-'60℃、压力为0．7MPa，催化剂加入量为粗品M质量的0．2％，DM的平均收率为87．1％；平均熔点为177．6。C，产品符合医药级要求。对产品DM用红外进行表征，所得谱图与标准品谱图一致。氧气氧化法合成DM工艺进行中试实验，效果较好，AE．活性酯合成丁艺研究具有工业化可行性。三、AE一活性酯合成工艺改进以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以1，2．二氯乙烷作为反应溶剂，三乙胺为催化剂，三苯基膦为缩水剂合成AE．活性酯。考察了不同

5、温度和不同溶剂对合成AE．活性酯的影响。通过正交设计实验得到反应的最佳工艺条件为：n(氨噻肟酸)：n(二硫化二苯并噻唑)：n(三乙胺)：，z(三苯基膦)为1：1．1：1．2：1．1，反应温度为10"--"15。C，收率为85．3％，对AE一活性酯用红外、核磁氢谱进行表征，所得谱图与标准品谱图一致。关键词：医药中间体乙酰乙酸乙酯氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑AE．活性酯Il青岛科技大学研究生学位论文STUDYONTHESYNTHETICPROCESSOF2一(2一AMINO一4一THIAZOLYL)一2一METHOXYI—MINOACETIC，THIOBENZOT

6、HIAZOLEESTERABSTRACT2一(2一Amino-4一thiazolyl)-2-metllox姐minoacetic，thiobenzothiazoleester(MAEM)wassynthesizedbyusing(Z)一2-(2-amino-4-thiazolyl)一2-methoxyiminoaceticacidandbenzothiazyldisuflide(DM)asmerterials．Theywerepharmaceuticalintermediates．Thesynthesisof(Z)-2-(2-arnino-4-thiazo

7、lyl)-2-methoxyiminoceticacid，DMandMAEMwasstudiedinthisthesis．Thefollowingthreepartswerecontained．1：Improvedsyntheticprocessof(Z)一2-(2一amino-4-thiazolyl)一2一methoxyimino．aceticacid．‘Continuouschargingmethodwasadoptedinthisexperiments．4-Bromoacetoa—ceticacidethylesterwassynthesizedby

8、ethylacetoacetateandbromineasmate