gsk-3β对小鼠骨髄树突状细胞成熟和功能的作用及机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号硕去学位论文ＧＳＫ－３对小鼠骨巧树突巧细胞成巧和功能的作用及化制研究ＰＴｈｅ－ｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧＳＫ３Ｐｏｎｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｕｒｉｎｅｍｅｌｏｉｄｄｅｎｄｉｉｔｃｃｅｙｉｌｌ褚帅导师姓名裘宇容巧授专业名称化床栓拴巧断学培养类型学术垫论文提交日期２０１５年０５月２１日南方医科大学２０１２级硕±学位论文ＧＳ－；

2、Ｋ３３对小鼠骨髓树突状细胞成熟和功能｜的作用及机制研究ｅ－ｒＴｈｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧＳＫ３Ｐ０打化ｅｍａｔｕａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｕｒｉｎｅｍｅｌｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｙ课题来源：广东省高等学校科技创新项目（２０１２ＫＪＣＸ００巧）学位申请人褚帅导师姓名裘宇容教授专业名称临床检验诊断学培养类型学术型培养层次硕壬研究生所在学院第一临床医学院答辩委寅会主席吴晓蔓教授答辩委

3、员会委员湿化荣教授刘新光教授白晓春教授蔡贞副教授２０１５年５月２１日广州硕壬学位论文ＧＳＫ－３对小鼠骨髓树突状细胞成熟和功能Ｐ的作用及机制研究硕壬研究生：褚帅指导教师：裘宇容教授摘要研究背景和目的一系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ＳＬＥ）是种慢性自身免疫奈乱性疾病，其病变累及皮肤、关节、中枢神经系统、肾脏等大多数器官。目前一ＳＬＥ的病因和发病机制尚无定论，般认为遗传因素、性激素、环境因素等相

4、互作用引起机体免疫调节功能奈乱导致该病的发生。主要表现为Ｔ、Ｂ细，，ＴｈＴｓ比，胞高度活化自身抗体的大量产生，免疫复合物在组织中沉积／例失调细胞因子活性奈乱等。但是其最根本的原因在于机体对自身抗原的耐受遭到破坏，或机体免疫系统过度提呈某些抗原，诱导反应性Ｔ细胞和Ｂ细胞形成，产生大量自身抗体，导致自身免疫病的发生。树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ，ＤＣ）是机体功能最强大的专职抗原提呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎｒｅｓｅｎｔｉｎｃｅｌｌ，ＡＰＣ），同时具有激活免疫应答和诱导免疫

5、耐受的功能，ｐｇ在维持体内免疫调节的平衡中发挥关键性的作用。研究表明，ＤＣ的成熟度在平衡免疫反应中起决定作用，未成熟树突状细胞（ｉｍｍａｔｕｒｅＤＣ，ｉＤＣ）倾向于诱导免疫耐受，而成熟树突状细胞（ｍａｔｕｒｅＤＣ，ｍＤＣ）倾向于激活免疫应答。达ＭＨＣ－正常生理条件下，ＩＩ未成熟树突状细胞广泛分布于外周组织，其低表和共刺激分子，不分泌或极少分泌炎性细胞因子，它们可Ｗ持续摄取少量的自身抗原并呈递给Ｔ细胞，继而诱导反应性Ｔ细胞的无能或调亡Ｗ及促进调节ＴＩ中文摘要

6、细胞（ｒｅｕｌａｔｏｒＴｃｅｌｌ化）ｇｙ，ｇ的形脱维持外周免疫耐受。当摄取外来抗原或接受危险信号刺激后，ｉＤＣ开始分化成熟，其表面分子ＭＨＣ和共刺激分子表达上调，并分泌大量炎性细胞因子，ｍＤＣ迅速迁移到次级淋巴器官呈递抗原给初始Ｔ细胞，激活Ｔ细胞介导的特异性免疫应答。研究表明，ＳＬＥ患者体内ＤＣ易于成熟，大部分处于成熟状态，其过度提呈自身抗原与自身耐受的打破密切相关。因此，通过控制ＤＣ的成熟诱导耐受型ＤＣ的产生，恢复ＳＬＥ患者的免疫平衡，是治疗ＳＬＥ最有效的办法。一糖

7、原合成酶激酶－（ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３ｐ，ＧＳＫ３Ｐ）是种广泛存在于真核细胞的多功能丝／苏氨酸蛋白激酶，主要通过憐酸化作用调节底物的活性－－ＮＦｋｔ－或稳定性ｋＢ、ＰＩ３Ｋ、ｔ／ｃａｔｅｎｉｎ等通路的信号转导，参与ＡＷｎｐ，调控众－多生理病理过程。在免疫方面，ＧＳＫ３Ｐ调控促炎／抑炎细施因子的平衡，影响ＴＳＫ－细胞的分化和活化，在先天性和适应性免疫应答中发挥重要作用。Ｇ３Ｐ抑制剂能有效缓解ＥＡＥ、ＲＡ和ＳＬＥ动物模型的症状，在治疗自身免疫疾病方面具

8、有广阔的前景Ｓ－Ｃ。然而ＧＫ３Ｐ在Ｄ中的作用并不明确。我们将在体外建立大－规模培养骨髓来源ＤＣ（ＢＭＤＣ）的方法，巧用ＧＳＫ３选择性抑制剂ＳＢ２１６７的Ｐ抑制其活性ＳＫ－，研究Ｇ３对ＤＣ成熟和功能的影响，Ｐ。课题组前期的研究发现民ｅ旧在ＤＣ成熟过程中起决定作用，Ｒｅ旧沉默的ＤＣ能维持其未成熟状态，具有诱导Ｔ细胞免疫耐受的功能ＳＫ－３民ｅ旧降。有研究发现ＧＰ是解的主要介导者。本实验在此基础上－３，构建ＧＳＫＰ基因的过表达载体并转染树