TOC应用于制药设备的清洁验证

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1、TOC应用于制药设备的清洁验证—应对《药品生产质量管理规范（2010修订）》谷雪蔷市场及应用经理通用电气公司分析仪器GE发电设备与水处理(86)13601270580分析仪器paulina.gu@ge.comcn.geinstruments.com药品GMP要求清洁验证CV,CleaningValidation2美国GMP，中国2010修订GMP，国际规范时间事件1963USAFDAGMPs1978USAcGMPModernization（现代化）:21CFR211.671992UnitedStatesvs.Bar

2、rLabs美国BarrLabs公司案例1993USAFDAMid-AtlanticInspectionGuide:CleaningValidation1993USAFDAGuideForInspections:CleaningValidation1996UnitedStatesPharmacopeia(USP)<643>CompendialTOCwaterspecificationUSP<643>提出TOC水的规范3美国GMP，中国2010修订GMP，国际规范时间事件1999EuropeanAPICGuidetoC

3、leaningValidationatAPIPlants欧洲/APIC：原料药工厂清洁验证指南2000ICHQ7:ProcessValidation(InternationalConferenceonHarmonization)过程验证（国际协调委员会）2004USAFDAcGMPsforthe21stCentury2010中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十三条：清洁验证2011USAFDA,GuidanceforIndustry,ProcessValidation:GeneralPrinci

4、plesandPractices行业指南，过程验证：通用原则与规范4基于HPLC的清洁有效性要点•1993年，FDA对HPLC的CV的要求•清洁程序•HPLC对化合物有专属性•特殊化合物的限度必须已制定•对棉签擦拭和漂洗，有不同的限度。每个限度必须基于可接受的科学推理，不能使用水的质量或普通的规范作为限度•实验“已经达到清洁”=实验“产品的质量”5制药制度框架cGMP’sCurrentGoodMfgPractices法规合规PDAUSP,JPFDAHealthCanada,ISPEChP,FP,USPWHO,USF

5、DA,FDA’sEU/EMEA,APICDAB,ASTMICHChineseFDAIndustryStandardsGuidanceRegulators483’sOrganizationsOrganizationsOrganizations执法人GuidetoInspectionsFDA行业组织标准组织指导性组织483检查指南执法人中,美,欧,印度,或日本制药工业6Uncertainty不确定性=Risk风险(Overcompensate惩罚性赔偿)《药品生产质量管理第七章确认与验证规范（2010年修订）》清洁验证

6、第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。•本条为新增。新版GMP明确规定清洁方法应当经过验证，并明确了清洁方法验证的目的、内容。将清洁方法纳入验证范围，说明药品监督管理部门更加重视清洁工作的过程、环节和结果。•欧盟GMP对清洁验证的解释是有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。为确认清洁规程的效力

7、，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。7简化清洁验证实验室清洁生产线分析方法清洁过程验证百分比回收率取样设备PQ转移必须从实验室到生产线进行8简化清洁验证实验室清洁生产线分析方法清洁过程验证根据ICHQ2r1，TOC必须“被验证”TOC结果用于验证清洁过程参数•准确度与精确度•时间与温度•专属性与稳固性•化学浓度•检测限LOD，定量限LOQ与线性•流动的湍流最高允许残留MAC限值，“从这里开验证清洁过程需要的其他方法：始”，并应该被建立。他们应该

8、实际、pH，电导率，细菌内毒素，微生物限度，可实现、可验证…….总蛋白质……方法验证应该用过程中的“目标化合物”过程控制限值应该建立，并是实际、可实现、来完成…….可验证的。9简化清洁验证实验室清洁生产线百分比回收率设备PQ取样TOC回收率研究必须根据CFR211.160结果用于验证设备的取样过程：进行并确定：•目视检查•TOC方法的灵敏度•TOC间接（淋洗