新型BRafV600E激酶抑制剂的设计、合成及生物活性

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1、中图分类号!Q垒鱼Q：!UDC28硕士学位论文学校代码!Q§三3密级公珏新型B．aafv600E激酶抑制剂的设计、合成及生物活性TheDesign，synthesisandbioactivityofB．Rafv600Ekinaseinhibitors作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：副指导教师：谢云丰制药工程药物分子设计化学化工学院制药工程系蒋玉仁教授罗成研究员(上海药物所)论文答辩日期竺堡：兰：乡答辩委员会主席单中南大学2013年5月原创性声明JIlllIlIrllIJlllJJllIlllllldll

2、JtlllUrlllfY2426037本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。储躲盘牟嗍型年上月旦日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位

3、论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。期：型年上月弘阳II新型B．Rafv600E激酶抑制剂的设计、合成及生物活性摘要癌症是一种严重威胁人类健康的常见、多发性疾病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。Raf激酶及其介导的Ras．Raf-MEK．ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有重要作用。研究表明，人类的肿瘤中约有8％是由B．Raf激酶的突变型引起的，并且在这些突变型中有90％的是由B．Raf激

4、酶的第600位缬氨酸突变为谷氨酸，即B．Rafv600E。因此，开发针对B．Rafv600E激酶的新型抗肿瘤药物对于治疗由其引起的肿瘤具有重要意义。本研究通过虚拟筛选、药物分子设计与改造、化学合成以及生物活性测试等方法发现了一类结构新颖的具有B-Rafv600E激酶抑制活性的噻吩酰胺类化合物，并总结了这类结构的构效关系，为针对这一靶点的抗肿瘤药物的研发做出了重要贡献。首先，本研究通过使用基于结构的虚拟筛选(RBVS)方法得到了一个具有B．Rafv600E激酶抑制活性的噻吩酰胺Hit类化合物a1，其IC50值为2．01州。然后，

5、通过对SPECS数据库的反向搜索，发现并购买了21个a1的类似物a2-a22，并对其进行了生物活性测试。在这21个化合物中，化合物a6对B．RafV600E激酶的抑制活性比化合物a1提高了近一倍，达到了1．16pM。为了指导对Hit化合物的结构改造以提高其酶抑制活性并总结构效关系，本研究将化合物a6对接到其受体30G7中并分析了其结合模式。接下来，利用生物电子等排原理并结合a1．a22的结构与活性数据以及化合物a6的对接模式，本文另外设计了b系列25个化合物_b23．b47。在b系列化合物中，b40、b47的酶抑制活性已经超过

6、了化合物a1及a6，其IC50值分别为0．77plVI和0．639M。最后，激酶选择性实验证明了本次研究所设计的化合物具有较好的激酶选择性。本文共有17幅图，7张表格，4个流程图和77篇参考文献。关键词：癌症，抗肿瘤，虚拟筛选，B—Raf，抑制剂分类号：TQ460．1IIIIVTheDesign，synthesisandbioactivityofnovelB-Rafv60呃kinaseinhibitorsAbstractCanceriSoneofthediseasesthatcommonlyseenandthreatenhum

7、anlives，itsmortalityisveryhighandonlysecondtocardiovasculardisease．TheRas-Raf-MEK-ERKsignalpathwaywhichismediatedbyRafkinasehasasignificantroleintheformationoftumor．Ithasbeenrevealedthatabout8％ofa11humantumorsarerelatedtomutantB．Rafkinase，especiallyattheresidue600，t

8、hevalinetoglutamicacid，whichoccupiesalmost90％inallmutantB-Rafkinases．So，thefindingofnovelB．Rafv600EkinaseinhibitorshasavitalroleinB．Rafv60