Rho-Rho激酶信号通路与脉管收缩

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1、生理科学进展2011年第42卷第4期·311·*Rho/Rho激酶信号通路与脉管收缩△司永华牛春雨赵自刚(河北北方学院微循环研究所基础医学院病理生理教研室，张家口075029)摘要Rho/Rho激酶信号通路在正常血管、淋巴管等脉管收缩过程中发挥重要的调节作用，并参与休克后血管反应性和钙敏感性的双相调节以及休克淋巴管低反应性的发生。以Rho/Rho激酶为靶点，对于干预休克脉管系统低反应性的发生具有重要意义。本文综述Rho/Rho激酶信号通路在脉管收缩中的调节机制。关键词Rho/Rho激酶信号通路;收缩性;血管;淋巴管中图分类号R331．4Rho/Rho激酶信号通路的关键信号

2、分子包括:(一)在正常血管收缩中的作用Rho具有GTP小G蛋白Rho、Rho激酶及其主要效应分子肌球蛋酶活性，由氨基酸序列高度同源的3种异构体白轻链磷酸酶(myosinlightchainphosphatase，ML-RhoA、RhoB和RhoC组成。当VSMC处于静息状态CP)、肌球蛋白轻链激酶(myosinlightchainkinase，时，Rho以无活性的Rho-GDP形式存在，主要在细MLCK)、肌球蛋白轻链(20kDmyosinlightchain，胞质中与核苷酸解离抑制因子(nucleotidedissocia-MLC20)等。MLCP和MLCK是决定MLC

3、20磷酸化程tioninhibitiors，RhoGDIs)结合;当激动剂刺激VSMC度的关键酶［1］，MLC磷酸化水平是决定血管与淋时，Rho特异性鸟苷酸交换因子(Rho-specificgua-20巴管等脉管舒张与收缩的关键因素，因此，Rho/Rhoninenucleotideexchangefactors，Rho-GEFs)特异性解激酶信号通路在脉管收缩调节中的作用倍受关注。离GDP和结合GTP，使Rho-GDP活化为Rho-GTP，本文综述Rho/Rho激酶信号通路对脉管收缩的调并移位至细胞膜，Rho-GTP激活Rho激酶，提高节机制。MLC20磷酸化水平，引起血

4、管收缩。此外，鞘氨醇磷一、Rho/Rho激酶在血管收缩中的作用脂酰胆碱(sphingosylphosphorylcholine，SPC)可能血管舒缩状态主要依赖于血管平滑肌细胞通过与Rho激酶的负向调节结构域相互作用，直接［4］(vascularsmoothmusclecell，VSMC)MLCP/MLCK、激活Rho激酶，从而增加钙敏感性。Rho与Rho激酶结合调节血管平滑肌钙敏感性MLC20磷酸化/去磷酸化的平衡。MLCP/MLCK平衡的机制主要有:(1)Rho激酶能够通过不同的酶促反的调节有钙离子浓度依赖和非依赖(钙敏感性调节)两种途径。钙离子浓度依赖性调节途径主要

5、指应，直接使MLC20的Ser19和Thr18两个位点发生磷［5］Ca2+-钙调蛋白(calmodulin，CaM)途径，即VSMC在酸化。研究发现，10～100nM蛋白质磷酸酶抑制剂花萼海绵诱癌素A(calyculinA)能强烈诱导激动剂刺激下，引起电压门控钙通道的钙内流和内质网钙释放，从而使细胞内钙离子浓度(［Ca2+］)VSMC中MLC20在Ser19和Thr18发生双磷酸化作i2+用(Sakurade等．1998)。(2)通过G12/13/RhoA/Rho升高，与细胞内CaM结合形成Ca-CaM复合物，激激酶途径使MLCP的靶亚基1(myosinphosphata

6、se活MLCK，使MLC20磷酸化，活化粗肌丝横桥上的targetsubunit1，MYPT1)在Thr850和Thr695位点进ATP酶，启动横桥摆动，引起VSMC收缩。非钙依赖行磷酸化修饰，抑制MLCP活性，从而阻止磷酸化的性调节途径，是指通过抑制VSMC的MLCP活性，增MLC20去磷酸失活，间接促进MLC20磷酸化而促进肌加MLC20磷酸化水平，引起VSMC收缩，与VSMC的2+［2］［Ca］i变化无关，即钙敏感性调节途径。研究*国家自然科学基金(30370561，30770845，30971203);河北证实，多种机制可调节钙敏感性，其中Rho/Rho激省自然科

7、学基金(C2004000649，C2008000503);河北省教酶途径在血管收缩的钙敏感性调节中发挥重要育厅科学研究重点项目(ZH2007101)资助课题［3］△作用。通讯作者·312·生理科学进展2011年第42卷第4期丝收缩。Thr850是Rho激酶的特异性结合位点，通淋巴液引流术，发现阻断休克肠淋巴液回流均可提过Rho激酶途径对激动剂刺激的反应显著增加其升血管反应性与钙敏感性，结果提示休克淋巴液回［6，7］［12］原位磷酸化作用;在平滑肌组织和培养的细胞流是血管低反应性的重要因素;进一步研究发中，Rho激酶抑制剂Y-2