谭宏宇 风险与变更控制

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1、风险管理理念在变更控制中的具体应用一、为什么对变更要进行风险管理。二、变更控制系统的建立一、为什么对变更要进行风险管理新版GMP第二百四十条—第二百四十六条变更评估质量影响程度因素（一）变更是企业生产经营管理的常态化工作1.变更-适者生存的必然药品生产企业是动态运行的社会经济实体，受政策、法规、市场等多种外部因素影响较大，为适应外部环境，求得生存和发展，经常对内部环境进行调整和改变。（一）变更是企业生产经营管理的常态化工作2.变更-内部矛盾的使然药品生产企业是药品制造过程的组织者，制造过程的复杂性决定了企业内部存在着诸多的不协调因素，这些因素阻碍着企业正常的运行。如：部门和人员的组织和管理工

2、作存在着诸多的不协调；硬件与制造要求的不相适应等。企业在产生矛盾-解决矛盾-再产生矛盾-再解决矛盾的循环中不断完善和发展。（二）变更有驳于GMP的本质要求GMP的本质是稳定，稳定的管理、稳定的人员、稳定的设备、稳定的工艺等等，异常不变的生产出稳定、合格的产品是其本质要求（三）变更中存在的质量风险无处不在任何变更都存在质量风险，对产品质量都有正反两方面的影响。对变更必须进行系统的风险管理，其控制范围必须涵盖所有可能对质量产生不利影响的变更因素，以消除或降低质量风险。GMP宗旨：防止污染、交叉污染、混淆和差错；保证产品药品的安全、有效、质量均一、稳定。变更风险—违反上述GMP宗旨的所有变更行为对

3、质量造成的不利影响。风险因素—产生不利影响的条件。变更原因的多样性与复杂性导致变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品的有效性和安全性。变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。变更控制的范围：例生产地点或供应途径生产处方及批记录检测方法、稳定性草案，产品或物料的质量标准，SOP等体系文件清洁方法及流程各类物料、产品、临床研究用药的变化，包括其标签及供应商的变化高效空气过滤系统、水系统、蒸汽系统、压缩空气系统及真空系统生产、检验、控制用设备（包括厂房设施）变更控制的范围，例：二、变更控制系统的建立变更控制系统是质量管理体系中防控变更风险的系统。目的—消除或降低变更过程

4、中风险因素对产品质量造成的不利影响。管理内容：变更提出、风险评估、决策（措施）、执行与监督、效果评价、回顾。（一）变更风险的等级划分1.风险的危害程度不同。管理手段和采取的控制措施不同。2.风险的性质有着根本的差异。3.企业的质量管理体系中岗位分工和承担的责任大小不同。4.GMP认证检查按照风险危害程度分为：严重缺陷—指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；主要缺陷—指与药品GMP要求有较大偏离的；一般缺陷—指偏离药品GMP要求，但不属于严重缺陷和主要缺陷的。（一）变更风险的等级划分建议企业根据变更风险的危害程度和性质，结合内部分工与责任，对照GMP认证风险评估等级划分本企

5、业的质量风险评估等级。A级-变更所产生的危害程度高，可能导致严重后果；危害发生的频次高，经常发生；危害产生的原因几乎不易被查找到。B级-变更所产生的危害程度中等，可能导致的不良影响较A级小很多；危害偶尔会发生；在控制条件下危害的原因可能被找出，并能加以控制。C级-变更所产生的危害程度低，导致不良影响轻微；危害发生的几率很小或几乎不会发生；危害的原因极易被找到，并易于控制。D级-安全级，变更不会产生危害和不良影响。（二）变更风险的层级管理1.变更风险控制的全员参与变更的多样性、复杂性和经常性要求变更管理的范围广，程度深，责任落实要到位。没有全员参与的变更管理是非系统化管理，不可能达到GMP的本

6、质要求。2.变更风险的层级管理机制（1）原则：①层级负责，低层级负责低风险的变更管理，高层级负责高风险的变更管理。②平级制约，一个变更通常不可能由一个部门或岗位完成，涉及变更的平级部门或岗位之间必须相互沟通，互相监督，根据各自的职责完成变更流程。③分级不分类变更的风险无处不在，随时可能发生。看似简单的变更蕴藏巨大的风险。不能将变更按事件的大小、变更的难易程度和投资多少进行盲目的分类管理，应一事一议。变更风险的评估分级是变更控制的首要任务。只有确定了变更风险的级别，有针对性的采取消除和降低风险的措施，按规定严格执行变更程序，才能有效规避风险，达到变更管理的真正目的。（2）变更的流程管理（管理构

7、架）①变更的提出和风险的一级管理负责部门：谁提出谁评估、涉及谁谁评估变更申请的内容（变更申请表）：变更的理由及基本情况、变更可能引入的全部风险、可能造成风险的因素、防控措施、评估结论、涉及的其他部门、申请人签字、申请部门负责人签字一级风险评估：评估项目、评估方式、评估内容-可能的风险及因素、防控措施、风险等级A、B、C、D，评估人签字变更的提出部门应在完成本部门评估工作后，将申请表及相关资料转交涉及的其他部门