新药研发中药理毒理研究内容与要求

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1、新药研发中药理毒理研究内容与要求西安万隆制药股份有限公司王震2012-3-26第一章新药评价内容(一)药学研究与评价(二)临床前药理研究(三)临床前毒理学研究(四）临床研究与评价(一)药学研究与评价名称结构或组份理化性质原料药生产工艺制剂处方及工艺定性鉴别含量测定　杂质检查原料药和制剂的稳定性质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准(二)药理研究主要药效学二种模型量效关系指标客观阳性对照空白对照时效关系临床给药途径二种动物体外试验至少重复3次作用机理(全新药)(三)毒理学研究一般药理三个剂量临床途径时效变化　神经系统心血管系统呼吸系统药代动力学三个剂量

2、二种动物临床途径8～12个采样点　　药动学基本参数方法学考证分布排泄急性毒性毒性症状LD50，二种动物二种途径长期毒性三个剂量临床途径空白对照，动态观察中毒症状中毒剂量动物选择　指标测定　二种动物靶器官安全剂量　毒性性质病理描述病理照片统计处理毒代动力学三个剂量6-8点主要毒代参数AUCCmaxTmax特殊毒性遗传生殖致癌性局部毒性过敏刺激光毒溶血免疫毒性(生物制品)依赖性作用于CNS药物第二章、毒理学研究一、毒理学研究的意义二、毒理学研究的内容及方法三、急性毒性研究四、长期毒性研究五、其他毒性研究六、特殊毒性研究七、毒代动力学研究一、毒理学研究的意义1、毒理学研究简介

3、2、创新药物的基本要求3、20世纪重大药害事件4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例5、安全性因素对药物研发的影响----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学研究局部用药毒性全身用药毒性发现毒理学一般毒性特殊毒性目的2.创新药物的基本要求质控安全有效药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控

4、性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段稳定3、20世纪重大药害事件甘汞：汞中毒死亡585人醋酸铊：铊中毒死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症死亡2082人磺胺酏：肝肾损害死亡107人非那西丁：肾损害、溶血死亡500人碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明死亡110人反应停：海豹样畸形儿10000多死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例（1990-）年份药物适应症/分类副作用1991

5、Enkald恩卡尼　上市４年抗心律失常药物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替马沙星抗菌类药肾损伤1998Poslcor(mibefradll)Duract(bronfenacsodium)降血压药/钙通道抑制剂止痛药致死性相互作用（抑制肝酶）肝损伤1999Tronan严格限制使用RaxarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹诺酮抗生素抗组胺药轮状病毒疫苗肝/肾损伤QT间期延长（致死）药物相互作用肠梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治疗Ⅱ型糖尿病药烧心过敏性胃肠综合症肝损伤心律不齐/致死缺血性结肠炎2001Ph

6、enylpropanolaminebaychlor调节血脂药降低胆固醇出血性休克横纹肌溶解/致死5、安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因总撤出的百分率人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效30动物毒性试验11人体副作用10经济因素5其他5二、毒理学研究的内容及方法1、GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范2、临床前药物安全性评价的主要内容3、新药临床前安全性评价的利弊权衡4、新药临床安全性再评价的目的5、新药临床试验安全性评价的局限性6、2007年10大药物不良反应事件回顾7、药物临床安全性再评价主要内容8、新药临床阶段安全性评价利弊权衡9、药物上市后再评价的

7、目的10、药物上市后风险的主要来源11、药物的毒副作用与从市场撤出举例1、GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范提高药品非临床研究的质量；确保实验资料的真实性、完整性和可靠性；提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国家间相互认可；保证人民用药安全，为人类健康服务。2、临床前药物安全性评价的主要内容单次给药毒性试验（急性毒性试验）重复给药毒性试验（长期毒性试验）遗传毒性试验生殖毒性试验安全性药理学试验（一般药理学）致癌性试验药物依赖性试验特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性试验毒代动力学实验临床前研究结果评估：利－