华法林临床合理使用问题(I)

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1、华法林临床合理使用问题药学服务UC聊天室反冲力内容提要一、药理学二、口服抗凝治疗策略三、口服抗凝治疗的临床应用目前华法林治疗存在问题治疗窗窄；药物起效和失效缓慢；疗效受食物和药物的影响；需要频繁调整药物剂量；医师主观上不愿使用华法林治疗；患者依从性不好。一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。作用机制华发林通过干扰维生素K环氧化物还原酶的互变产生抗凝作用华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K

2、还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。药代动力学华法林是等量消旋异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋华法

3、林半衰期为36～42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。影响药效的因素遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。药物的相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因

4、子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间(PT)。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。

5、阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量青霉素，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0

6、mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。疾病状态影响药效肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为60～72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6～24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度降

7、低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、凝血酶原时间(PT)值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时间(PT)值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。二、口服抗凝治疗策略抗凝强度监测１、凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性

8、）INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂