肝纤维化的研究进展

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1、1肝纤维化的研究进展2肝纤维化的定义指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积纤维化的形成是一个积极的损伤愈合反应过程不是一个独立的疾病，是一个组织学诊断3是许多慢性肝病的共同病理过程持续或反复的肝实质炎症坏死机体发生修复反应大量纤维增生，同时伴有纤维降解相对或绝对不足细胞外基质大量沉积成为肝纤维化病变继续进展则导致肝小叶结构破坏，形成肝硬化4肝脏纤维化是细胞外基质（ECM）合成与降解的失衡ECM合成ECM降解ECM合成降解正常肝组织纤维化肝组织5ECM的组成ECM是组成正常或纤维化肝脏支架的一系列大分子胶原非胶原糖蛋白糖胺多糖蛋白多糖6纤维化的肝脏胶原变化与正

2、常肝脏的胶原组成上存在质和量的差异胶原总量升高3-10倍间质性胶原显著增加纤维形成性胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ）非纤维形成性胶原（Ⅳ、Ⅵ型）糖蛋白（细胞纤连蛋白、层连蛋白、骨桥蛋白、腱蛋白，von-Willebrand因子），大量的蛋白多糖和糖胺多糖（透明质酸、聚合素）等。789肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发生中的中心作用HSC的活化：从静止的富含维生素A的细胞转化成为高度致纤维化细胞，活化后的HSC称为肌成纤维细胞（MFB）HSC活化后的最主要的细胞内事件基因表达改变使胶原沉积增加，因此这些细胞具有直接的的致纤维化作用HSC的增殖率增加，扩大了致纤维化细胞的数量。10HSC的两

3、步激活初始活化窦内皮细胞，枯否细胞，肝细胞，血小板等释放PDGF、TGFβ1是早期活化HSC的主要因子持续活化通过自分泌PDGF、TGFβ1维持活化表型11HSC活化的病因12HSC初始活化相关细胞及细胞因子13活化后的HSC的特点增殖致纤维化作用：细胞外基质的主要来源收缩性：引起肝窦及硬化的肝脏收缩，从而阻碍门脉血流；αSMA的表达是活化的标志化学趋化作用：可解释HSC沿炎症部位分布基质降解：也会产生降解基质的酶，但纤维化时分泌显著减少释放细胞因子或化学因子14GressnerAM.J.Cell.Mol.Med.2006,10:76-9915MMPs及TIMPs在肝纤维

4、化中的作用基质金属蛋白酶(matrixetalloproteinase,MMPs)特异性降解胶原和非胶原性底物MMP2，MMP9：早期破坏正常内皮下基质，MMP2的显著升高是肝硬化的特点MMP1（MMP13）：降解I型胶原的蛋白酶，肝硬化过程中表达正常或下降16金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMPs）TIMP1、TIMP2分别抑制MMP1，MMP2肝纤维化进展时TIMP1、TIMP2的显著升高，导致净蛋白酶活性的显著下降；它的减少是纤维化逆转的前提条件；HSC是这些抑制因子的主要来源细胞。17肝纤维化是可以逆

5、转的肝纤维化是一个双向的动态过程，病理过程中既有基质合成，又涉及基质降解。肝纤维化的形成或逆转取决于胶原沉积和降解之间的平衡。18诊断要点1.慢性肝病病史2.临床表现：临床症状无特异性，可无症状。3．实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PⅢP或PCⅢ，Ⅳ，LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。4.影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。5.肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1～S4）。19肝组织学诊

6、断力求用粗针穿刺(最好用16g的)标本长度须在1cm以上(1.5cm~2.5cm)至少在镜下包括6个以上汇管区肝穿标本应作连续切片苏木精-伊红染色（HE染色）网状纤维Masson三色染色2021肝纤维化的无创诊断现有的无创诊断指标对极早期、晚期的肝纤维化能够进行准确评价，对中间级别不能正确区分Fibroscan是近期发展起来的无创诊断新技术研究认为Fibroscan能准确区分肝硬化与肝硬化前的阶段22肝纤维化形成过程及防控环节231、预防肝纤维化，保护肝细胞，祛除刺激因子；2、抑制肝纤维化进展，主要通过抑制HSC的转化及细胞外基质的表达；3、主要针对已经形成的纤维化，促进

7、纤维的裂解、基质吸收，或靶向MFB，促进其坏死或凋亡。24抗纤维化药物分类1、直接抗纤维化化合物，直接抑制纤维化基因表达及ECM合成；秋水仙碱2、间接抗纤维化药物，通过抑制HSC的其他致纤维化因素例如增殖和迁移、或促进HSC的凋亡而影响纤维性ECM的沉积；3、抗氧化剂，减少ROS和其他介质的致纤维化作用；乙酰半胱氨酸，谷胱甘肽4、生物技术，旨在抑制TGFβ或它的合成、其他参与纤维化形成的介质；5、其他作用于HSC的收缩、增殖和移动的药物。25抗纤维化治疗可能有效的西药26生物工程技术2728针对TGFβ的生物技术TGFβⅡ型受