阿尔兹海默病的发病机制资料

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1、阿尔兹海默病的发病机制摘要：阿尔茨海默病（AD）又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。阿尔茨海默病主要有老年人患病，表现痴呆，并具有进行性和致命，使患者生活质量大幅下降，极大添加了家庭和社会负担，是一种对人类健康具有极大威胁的疾病。阿尔茨海默病是当前医学亟待攻克的难题，科学家们正在探索AD的发病机理和治疗方法。关键词：阿尔茨海默病、老年斑、神经元纤维缠结阿尔茨海默病（AD）是一种不可治愈的、进行性的、致命的退行性神经系统疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今尚未明确。AD会使得神经

2、细胞大量死亡，脑组织明显萎缩、重量变轻，破坏人的记忆能力和思维能力。阿尔茨海默病可分为早发性和晚发性两种。早发性AD比较少见，主要是遗传因素导致的。大多数患者属晚发性，直接致病因子尚不清楚，随着人体衰老和环境影响会导致患病。临床上，AD划分为三个阶段：早期、中期、晚期。早期患者出现记忆力减退；中期性格恶化，行为异常；到晚期病人生活已不能自理，无法正常活动[1] 。据统计，全世界65岁以上人口中有500多万患有AD。目前，中国阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，同时也是全球增速最快的国家/地区之一，2010年中国阿尔茨海默病患者数就达到了569万，而只有21%的患者得到了规范

3、诊断。随着我国人口老龄化程度的不断加深，老年人口数量占全国总人口数量的比重将不断增长[2] 。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。我国老年人口基数日益庞大，对AD的研究迫在眉睫。一、阿尔茨海默病的脑病理 AD患者脑的宏观和微观均有明显形态改变，主要是脑萎缩，患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大。脑萎缩始于内嗅皮层，随病情进展逐渐扩展至海马、内测颞叶、额顶区，而初级感觉和运动皮层（枕叶视皮层、中央前回和中央后回）相对保留[3] 。但脑萎缩的病人不一定就是AD。阿尔茨海默病的特性是在显微镜下可见淀粉样蛋白斑（又称老年斑，是AD的主要病变之一）、神经元纤

4、维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。1、老年斑神经炎性斑又称老年斑，是AD的主要病变之一。老年斑是一种细胞外的病变，共有四种类型[4] ：弥散斑，也称前淀粉样沉积，这种不含淀粉样蛋白纤丝的沉积是老年斑的初始阶段；原始斑，这种夹在正常与异常神经细胞间的聚合物由少量淀粉样蛋白组成边界不清楚，大小差别较大，斑内可见少量神经细胞；最后淀粉样蛋白则完全由淀粉样蛋白物质组成。这些淀粉样沉积物在脑组织及脑膜的微血管上可见，又称血管淀粉样变[5] 。2、神经元纤维缠结神经元纤维缠结是阿尔茨海默病三种神经元纤维变性的一种，也是最主要的表现。神经元纤维缠结的一般特征是胞体内原纤

5、维变粗、扭曲、不规则排列，甚至成一种绒球状，占据了胞质的大部分，将细胞器及细胞核挤在一起，乃至将其取代。末期阶段神经元纤维缠结是神经细胞解体后，由于此结构能抗拒酶水解从而遗留下来。神经元纤维缠结的结构基础是双螺旋纤维，它们是成熟密集排列的结构，即使在强的变性剂中也很难溶解。老年斑和神经元纤维缠结是导致痴呆的两个主要病因。老年斑广泛分布于整个大脑皮层，海马和海马周围则较少。随着痴呆的加重，原始的弥散斑终成为淀粉样蛋白核心的成熟老年斑。神经元纤维缠结数量与密度将不断增加，在杏仁核、前脑基液核和脑干蓝斑和中缝大核也会逐步出现。二、阿尔兹海默病的分子病理学1、β淀粉样蛋白与老年斑

6、老年斑主要成分是淀粉样物质，它由一种淀粉样蛋白（Aβ）的多肽构成[5] 。Aβ是这些年来研究阿尔兹海默病的焦点，它来源于前体蛋白APP。APP是一种高度保守的蛋白，在哺乳动物细胞中广泛分布，尤其在中枢神经系统中含量最高。APP受分泌酶的切割生成Aβ多肽 。APP有三个酶切位点[6]，可能有两条剪切途径。一个是非Aβ途径，生成的多肽对神经元的损伤有保护作用；另一个Aβ途径，Aβ具有神经毒性，它可导致细胞内钙平衡失调，降低酶的活性，抑制磷酸化过程并减少ATP形成，最终可使细胞死亡[7] 。2、神经元纤维缠结的组成神经元纤维缠结是由PHF组成，主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。

7、Tau蛋白主要存在于神经细胞，是一种与微小管结合的蛋白。Tau蛋白存在6种同源异构体，源于mRNA选择性剪切造成。PHF的tau蛋白磷酸化程度高于正常的几倍。阿尔茨海默病患者的tau蛋白除了高度磷酸化外，还被异常糖化和糖基化。这些因素使得PHF缠绕螺旋在一起。三、影响AD发病的其他因素[8] 1、遗传因素研究发现家族中患有阿尔茨海默病的，子孙患病的几率大大增高。部分AD病例呈遗传性，属常染色体显性遗传。目前已知道4个遗传位点，在第1、14、19、21号染色体上。Aβ的前体蛋白基因突变导致患病是家族性阿尔茨海默病的一大原因。AP