第二十章-治疗神经退行性疾病的药物

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1、第二十章治疗神经退行性疾病的药物药理教研室董晓霞教学目的掌握：左旋多巴的药理作用及机制、临床应用和不良反应。熟悉：中枢拟多巴胺类药的分类及在治疗帕金森病中的特点和应用。了解：其他药的作用、用途及不良反应。指一组因中枢神经元退行变性、缺失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)中枢神经退行

2、性疾病治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。概述1817年，英国的内科医生詹母-帕金森首次报道此病，当时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调，

3、严重者伴记忆障碍和痴呆。随后人们发现：除震颤外，患者尚有肌肉僵直、写字越写越小等症状，但是四肢的肌肉的力量并没有受损，由此认为称本病为“麻痹”并不合适，所以建议命名为“帕金森病”。1953年，肯定PD患者病变部位在黑质和纹状体；1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低；1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）DAAch正常人DAAch帕金森病人帕金森病的治疗方法：重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。

4、药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。一、拟多巴胺类药用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。常用药物：(一)多巴胺前体药：左旋多巴(二)左旋多巴降解抑制药：卡比多巴(三)多巴胺受体激动药：溴隐亭(四)单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰(五)COMT抑制剂:恩他卡朋(六)促多巴胺释放药：金刚烷胺L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。(一)多巴胺前体药左旋多巴（levodopa，L-dopa）【体内过程】口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部

5、分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1%。可引起外周不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。【药理作用及作用机制】通过血脑屏障后的L-dopa，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。问题：PD患者为什么不直接补充DA？治疗各类型PD病人【临床应用】不论年龄、性别、病程长短均适用。可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协调、面部无表情、流涎等症状，使

6、患者精神活力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效，治疗初期疗效更明显。对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。①对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差；②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可见效；③作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长，疗效递增。左旋多巴的作用特点是：2.治疗肝性脑病（肝昏迷）伪递质学说认为：肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细

7、胞内经β-羟化酶分别生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代正常递质NA，妨碍神经功能。L-dopa在脑内转变NA,使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。1.胃肠道反应2.心血管反应3.运动过多症（不自主异常运动）4.开-关现象5.精神障碍【不良反应】治疗初期约80%患者出现初期，约30%患者出现轻度体位性低血压，对β受体有激动作用长期用药引起的不随意运动，多见于面部肌群，如口舌颊三联症等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸。表明已达最大耐受量。3-5年，症状快速波动。患者突然多动不

8、安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关）出现精神病症状，机制与过度兴奋中脑-边缘系统DA受体有关。用氯氮平治疗。【药物相互作用】①维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。②非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。