同型半胱氨酸相关机理研究综述

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1、同型半胱氨酸分子生物学机理、临床致病机理同型半胱氨酸（Hcy）来源于饮食摄取的蛋氨酸(甲硫氨酸)，是甲硫氨酸循环中S-腺苷同型半胱氨酸水解反应后的产物，同时，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物[1,2]。血液中Hcy以三种形式存在，1%为还原状态的Hcy，70%-80%与蛋白结合，其余是Hcy二硫化物[3,4]。一、分子生物学机理血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素，其中遗传因素为编码Hcy代谢关键酶基因的突变，目前仅在叶酸及Hcy代谢过程方面，共发现了上万种SNPs，其中有一些会影响叶酸及Hcy的代谢[8,9]：1、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFR基因位于染

2、色体1P36.3。MTHFRC677T（rs1801133）位于MTHFR的外显子区，最早Kang等在芝加哥的研究发现，低活性、不耐热的MTHFR与血浆中Hcy水平升高相关，也与冠心病发病有明显联系[5]，之后Frosst等人[6]又分析证明了由于MTHFR基因在677位发生错义突变，碱基T置换了C，编码的丙氨酸由缬氨酸取代，使酶的耐热性和活性都大大降低（50-60%）[8,9]，从而影响Hcy再甲基化，导致血浆Hcy水平升高。基因型分析也证明MTHFR基因纯合突变者(+/+)和杂合突变者(+/－)，其血浆Hcy水平高于非突变的正常人[7]。rs3737965位于MTHFR启动

3、子区域，可能会影响下游基因转录的效率。其杂合型人体Hcy水平较低（无统计学意义），纯合型个体Hcy水平较高，且具有统一学差异（样本量小，容易造成假阳性），同时发现其杂合型与低水平Hcy有关[8]。2、胱硫醚β合成酶（CBS）CBS位于人类21号染色体上（21q22.3），CBS主要存在于大脑的中枢神经系统和部分血管内皮细胞中[3,10,11,12]。目前已发现的CBS基因突变位点有64个，其中最常见的是位于278密码子的T833C和307密码子的G919A，两者均位于第8个外显子中，但也有研究表示，此位点突变率很低，仅为1%[17,18]。另外有研究发现，其844ins68、C

4、699T、T1080C位点的突变与高同型半胱氨酸血症密切相关[17,18]。CBS基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5’-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使酶活性降低进一步导致高同型半胱氨酸血症[3]。CBSG9191A（rs121964962）位点的多态性使得第307位甘氨酸变为丝氨酸[10,11,12]，影响Hcy与酶的结合[17,18]，此位点突变可能会导致高同型半胱氨酸血症，并且与脑卒中密切相关[15]。CBST833C位点的突变，位于外显子8，引起其第287位的异亮氨酸取代了苏氨酸，使酶与PLP（蛋白脂蛋白）不能结合，患者对维生素B6敏感[19]。突变者中风风险增高

5、，且在中国人群中较为显著[15]。CBS844ins68位点的突变常见于西方人群，且对Hcy浓度的影响程度较受争议，多数观点认为无影响，亦有观点认为有影响[17,18]。C699T位于第5外显子，C1080T位于第10外显子，这两个位点均属于同义突变，不引起氨基酸的改变，但是该位点常与转录上游区某些可影响酶蛋白表达的变异位点连锁。有研究表明这两种突变对Hcy水平升高无关，并有研究指出他们可能均为良性突变，可降低Hcy浓度[24,25]。rs234713位于CBS的内含子区，该多态性导致G到A的改变，但与Hcy的代谢的关系，并未得到深入研究，有研究发现，其杂合突变显著降低Hcy水

6、平[8,9]。rs2851391位于CBS的内含子区，该多态性导致C到T的改变，纯合突变显著升高Hcy水平3、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）rs3733890位于BHMT的外显子区，此突变会导致谷氨酰胺变为精氨酸，此位点突变可能不会影响其蛋白的二级结构，对折叠及后续蛋白功能影响不大，对酶的活性不能产生明显影响[8，9]4、胱硫醚γ裂解酶（CSE）orCHTCSE的编码基因位于1号染色体p31.1，CSE主要存在心脏、肝脏、肾脏及血管平滑肌细胞中，血管内皮细胞中也存在少量CSE[10,11,12]。在其第12外显子处存在常见的错义突变为G1364T（rs1021737）

7、，该多态使CSE基因编码的第403位氨基酸由丝氨酸变为异亮氨酸[10,11,12,16]。同时加拿大的一项研究发现，此位点的突变使人群血浆总同型半胱氨酸升高，且纯合突变者Hcy浓度明显高于其他基因型患者[16]。CSE基因的另一个SNPrs482843位于CSE基因的启动子区，是RNA聚合酶特异性识别和结合的DNA序列，控制基因表达的起始时间和程度，它本身不控制基因活动，通过与转录因子结合控制基因的活动。研究表明基因的启动子突变，将导致基因表达的调节障碍，因此它的结构变化直接关系到转录效率，