白血病的单克隆抗体靶向治疗的研究

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1、白血病的单克隆抗体靶向治疗的研究白血病的单克隆抗体靶向治疗的研究中图分类号:R733.7文献标识码:B文章编号:1005-0515(2011)11-049-02随着各种不同作用机制的化疗药物联合应用及造血干细胞移植治疗手段的完善，白血病已逐渐成为一种可望治愈的恶性疾病，但仍有许多因素限制着高剂量化疗及造血干细胞移植的临床应用，因此,只杀伤肿瘤细胞而正常细胞不受损害的单克隆靶向治疗一直受到关注，其已成为白血病重要的治疗选择及研究方向。1单克隆抗体治疗白血病的机制1.1免疫介导的抗白血病作用。1・2抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化。1.3抗体介

2、导的肿瘤细胞凋亡。1.4利用单抗的融合蛋白递送细胞毒药物。1.5利用单抗携带放射性同位素。2单克隆抗体治疗白血病的临床应用及研究现状2.1抗CD20单克隆抗体：CD20在B淋巴细胞恶性增生性疾病的B淋巴细胞上表达。美罗华是一种高亲和力的人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体，其对B-CLL有抗肿瘤活性，但早期研究证明，美罗华在CLL的疗效不足20%,为提高美罗华的疗效，目前主要采用如下两种方法:①增加美罗华的治疗剂量：(TBrien等［1］进行了临床I期试验，首剂给予375mg/m2,然后剂量从500mg/m2逐渐增至2250mg/m2,50例CLL患

3、者中0RR为40%,反应率与剂量具有明显的相关性。②联合化疗：多为两种其至三种无交叉耐药性的药物联合，有报道［2］,氟达拉宾单用(n=178)与合用美罗华(n=104)比较，无进展生存概率分别为0.45及0.67,总生存概率分別为0.81及0.93o但有学者认为美罗华联合氟达拉宾会增加氟达拉宾的毒性［3］o此外，有研究证明美罗华联合化疗可提高ALL的疗效［4］,已有相关研究［5］将美罗华用于ALL口体骨髓移植中消除MRD,起到体内净化的作用。还有报道美罗华治疗B-PLL有显著疗效［6］,2例B-PLL单用美罗华治疗4周，都取得CR。2.2抗CD3

4、3单克隆抗体:85%的AML原始细胞上表达CD33,偶尔也表达在ALL的原始细胞上，正常干细胞无表达。目前基于抗CD33单抗开发的药物主要分为3类:①未标记:最初为鼠源性的M195,为一无细胞毒性的IgG2a单抗,HuM195是把M195人源化改构而成的，与CD33的结合力为M195的4-8倍，但其疗效有限，在Feldman等［7］的研究中，49例难治复发的AML用HuM195治疗，仅2例血液学CR,1例PR,总反应率仅为6.12%。然而HuM195对M3尤其是低肿瘤负荷患者疗效较好，将Huml95用于AML-M3的试验，包含27例以全反式维甲酸

5、和/或化疗后CR的患者,25例持续CR,中位CR期29个月。②标记免疫毒素:GO为人源化的CD33单抗与抗癌抗生素卡奇霉素的免疫连接物，2000年5月获美国FDA批准用于治疗60岁以上的难治/复发AML。与IIuM195相比其疗效明显提高，单一药物治疗142例CD33阳性初治的AML,总有效率为30%,CR率为16%。联合用药治疗AML及MDS转向口血病，据报道，G0与氟达拉宾、阿糖鞄甘和环鞄素合用治疗39例AML和20例MDSRAEB/RAEBT初治病人，中位年龄57岁，CR率46%,CRp2%,中位生存期8个月［8］。其还可用于治疗分子复发A

6、PL,在16例APL病率人中，14例分子复发转阴，缓解持续吋间中位15个月［9］。③标记放射性同位素:CD33单抗(HuM195)与同位素结合的产物均在I、II期临床试验阶段，包括213Bi、1311、90Y等,213Bi产生a射线射程很短，可选择性杀伤单个肿瘤细胞以减少非特异性细胞毒作用。治疗AML的剂量为0.28-1.0mCi/kg,CR率大于80%［10］o其对难治/复发的AML疗效不明显，更适于低负荷AML治疗及残留病灶的清除。131I-IIuM195产生的B射线射程长，能有效的清除肿瘤细胞，但会引起明显的骨髓抑制，有研究证实1311-H

7、uM195适合于联合马利兰和环磷酰胺(BU/CY)作为异基因BMT的预处理［11］。90Y-HuM195产生的B射线穿透距离为0.5mm,不伴有r粒了释放，其I期临床试验显示其可用于自体干细胞移植及非清髓性异基因干细胞移植预处理方案屮。1.3抗CD52单克隆抗体：人类CD52抗原表达于所大多数止常和恶性的T、B淋巴细胞，造血干细胞及中性粒细胞上不表达。抗CD52单克隆抗体临床应用如下:①骨髓移植：1982年Hows和Smith在伦敦的Hammersmith医院进彳亍了第一例应用抗CD52单克隆抗体进行的体外移植物T淋巴细胞清除的骨髓移植病例。②慢

8、性口血病：抗CD52单抗治疗初治CLL,有效率达87%,CR率为19%。2001年抗CD52单抗(Campath)获FDA批准用于治疗难