肽类抗生素的研究进展

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1、肽类抗生素的研究进展李娜王凤山二厉保秋2(l.lll东大学药学院生化与生物技术药物研究所：2.卫生学院毒理学研究所，山东济南250012)摘要：目的综述肽类抗生素的最新研究进展，并为其开发应用提供参考。方法总结近年来国内外冇代表性的文献，对肽类抗生索的制备、结构、活性、作用机制以及在医药工业方面的研究与应用加以归纳。结果与结论肽类抗牛素有望成为继传统抗化素之后-•类新的治疗药物，应予以充分的关注并进行深入的研究。关键词：肽类抗牛•素；牛物学活性；作用机制；应用中图分类号：文献标示码:A文章编号：抗牛•索是治疗感染性疾病的一类重要药物，但随着时间的推移病原微牛物己对现有抗牛素产

2、生了明显的耐药性，而新型抗生素的研究进展又I•分缓慢。在传统抗生素的应用与开发遇到瓶颈时，肽类抗生素(peptideantibiotics)作为一类广谱、安全、不易产生耐药菌的抗生索口益受到重视。肽类抗半素是一类天然免疫系统的效应分子，它能够与微纶物细胞膜接触，溶解细胞,具有高效广谱的抗微生物作用。此外，某些多肽述能够干扰细胞增殖、免疫应答、伤口愈合、细胞因子释放、白细胞趋化、蛋白酶•抗蛋白酶平衡等反应过程。自从1962年KissG和MichlH从铃餾(Bombinavariegata)皮肤分泌物屮分离出铃蟾抗菌肽(bombinin)以来，在短短的几十年中，人们在动植物屮相继

3、发现了700余种肽类抗生素，并对其中一些多肽的cDNA进行了克降测序，对某些多肽进行了初步的基因定位和表达调控机制研究。FI前数十种肽类抗生索已进入临床前或临床试验阶段，其中一些已在临床应用中取得了良好的疗效H未发现明显的副作用⑴。木文拟从肽类抗生素的制备、分类、生物学活性、作用机制以及临床应用等几个方面做一综述。1肽类抗生素的制备天然肽类抗生素产量低、提取步骤复杂、产率低，故难以获得足够的量进行研究及临床应用。利用化学合成法可获得足最的肽类抗生素。饶贤才⑵等采用改进的Fmoc固相合成法在HMP树脂上合成肽类抗住素hPAB-P，按多肽序列使肽链从竣基端逐个向氨基端延伸，将合成

4、物在切割液屮浸泡脱保护基并与树脂分离。粗品经RP-HPLC纯化示用质谱进行分了量鉴定，药敏试验结果显示合成的hPAB-p对人肠埃希菌(Escherichiacoli)、铜绿假单胞菌(Pseiubmonasaeruginosa)等有良好的杀菌活性。KSL(KKVVFKVKFK-NH2)为一种经Fmoc化学合成法得到的肽类抗生素，它对乳杆菌等主要口腔细菌的MIC为3-100Mg/mL,有望用于预防早期菌斑形成和阻止蜗病发展⑴。作者简介：李娜，女，硕士研究生*通讯作者：王凤山，男，博上生导师Tel:(0531)88380288E-mail：fswang@sdu.cdu.cn昂贵的成

5、本限制了化学合成法的应用，而基因工程在肽类抗纶素生产和开发中的应用収得了一定的成果。冃前，已人工合成了某些肽类抗生素基因或融合肽基因，某些肽类抗生素的基因已被克隆并在宿主细胞中得到表达。张素芳等将改造并合成的杂合肽类抗生素CecA-mil棊因克降到pPICZa-A载体中，转化Pichiapasloris受体菌X・33,在醇氧化酶（AOX）启动子调控下，获得了抗菌谱广且对热、酸均稳定的杂合肽CecA-milo比利时科学家Francois等⑷通过植物表达载体pFAJ3105（含CaMV35S启动子）将一个由前导肽引导并由一段连接肽连接的源于不同植物的防御素DmAMPl和RSAFP

6、2导入拟南芥中，结果表明这两种防御索不仅能同时表达且表达水平大人提高，该研究捉示多聚蛋口表达策略可能是一个有效的表达小分子多肽的方法，并为研究植物肽类抗生素的协同作用提供可能。肽类抗牛索的疏水性、螺旋度以及净电荷等都影响其效力和选择性，故人们对现有多肽进行结构改造以合成抗菌活性强、稳定性高、抑菌谱宽且细胞毒性低的肽类抗生素。Yoonkyung等⑸通过改变一系列结构参数对cecropinA和magainin2的融合肽序列进行改造,如把两个肽Z间的柔性连接区GIG序列突变为肺氨酸，笫4、8、14、15位突变为赖氨酸，第5、6、12、13、16、17、20位氨基酸用亮氨酸替换得到了

7、新的多肽，其抗菌活性大大捉高，最低抑菌浓度为0.097gmol/L,同时具有较强的肿瘤细胞杀伤能力，且无溶血作用。2肽类抗生素的结构与分类虽然肽类抗牛素的來源广泛，但是它们具有一些典型的特征结构。通常，肽类抗生素N■端富含赖氨酸或梢氨酸等阳离子型氨基酸，貝有亲水性，是发挥最大牛物活性的必需部位;C■端富含丙氨酸、纟颉氨酸或甘氨酸等非极性氨基酸，具有疏水性且往往被酰胺化，此部位对于肽类抗生索实现侵膜以及广谱抗菌活性极为关键;肽链中间丰富的脯氨酸可形成一小段柔韧序列（flexiblesequence）,是实