肿瘤多药耐药机制的研究进展.doc

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1、肿瘤多药耐药机制的研究进展【关键词】肿瘤；多药耐药性?？文章编号：1003-1383(2006)03-0315-04中图分类号：R979.1文献标识码：A?fc?肿瘤的多药耐药性(multidrugresistance,MDR)是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物并产生耐药后，同吋对结构和作用机理不同的多种天然來源的抗肿瘤药物具有交叉耐药性［1,2］oMDR是肿瘤细胞耐药的常见方式,也是肿瘤化疗失败的主要原因。多药耐药主要有两种类型：①内在性多药耐药：是指肿瘤细胞固有的对化疗药物不敏感；②获得性多药耐药：是指肿瘤开始对化疗药物敏

2、感，但经过几个疗程化疗后，肿瘤细胞不仅对该药产生耐药，而且对结构和作用机理不同的药物也产生耐药。因此，MDR是当前肿瘤化疗屮亟待解决的问题。其形成机理十分复杂，肿瘤细胞可以通过不同途径导致MDR的产生，本文就MDR的机制作一综述。？？一、影响药物转运一一耐药相关蛋白的高表达??l.P??gp与MDR1976年Juliano等［2］首次在耐药的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中发现了一种新的与耐药程度呈正相关的高分子糖蛋白，命名为P糖蛋白(P??gp),以后研究发现其相对分子量为170KDa,由1280个氨基酸残基组成，位于胞质膜

3、，为ATP依赖性膜转运蛋白，最近发现P??gp也可位于细胞质的高尔基体，高尔基体为P??gp转运药物的重要场所［4］o己发现细胞膜上的P??gp糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关，提示这种蛋白与药物在细胞内积聚冇关，目前认为P??gp为药物泵，能将多种药物泵出细胞外，使细胞内药物聚积减少，从而减弱药物的细胞毒作用，产生耐药性。P??gp主要介导多种亲脂性化疗药物，包括抗生素类如多柔比星(ADM)、丝裂霉素(MMC),植物类药如长春新碱(VCR)、依托泊昔(VP??16)等。编码P??gp的基因为多基因家族M

4、DR,人类有二种MDR基因：MDR1、MDR2,仅MDR1基因与耐药有关。P??gp高表达总与MDR相关联，人体正常组织器官也有不同程度的MDR1基因表达，临床观察表明MDR1表达水平较高的正常组织器官肾上腺、直肠、肝脏和肺脏所发生的肿瘤，对化疗不敏感或疗效差。这一现象提示MDR1基因的表达水平与肿瘤的内在性多药耐药即原发性耐药有关［5］oMDR1基因及蛋白表达产物P??gp高表达临床上与肿瘤化疗耐药、复发和预后密切相关，临床检测显示，未治乳腺癌MDR1/P??gp表达率在26%、46%,说明相当一部分乳腺癌患者在治疗前就

5、已冇MDR的存在，经化疗或内分泌冶疗后的乳腺癌患者，MDR1/P??gp表达升高，治疗后患者的MDR1/P??gp表达阳性率是治疗前患者的2倍［6］。??2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(multidrugresistanceprotein,MRP)是1992年由Krishnamachary等［7］在耐药人小细胞肺癌细胞系H69AR中发现的另一种转运蛋白，其相对分子量为190Kh,含1531个氨基酸残基，编码MRP的基因定位于染色体16ql3.IoMRP与P??gp有某些相似之处，也属于ABC家庭，两者冇15%的氨基酸

6、序列相同，但MRP与P??gp转运底物明显不同。MRP能识别和转运与谷胱甘肽(GSH)耦合的底物如VP??16、柔红霉素和顺钳(DDP)等，故又称为GS??XMoMRP转运的步骤可能为：GS1I合成一GSII与药物藕合一MRP将药物泵出细胞外［8］。另外，MRP还能影响细胞内药物的分布，使药物局限于核周囊泡，呈房室分布，难以进入核内发挥细胞毒作用［9］。MRP和P??gp引起不完全相同范围的药物耐药，由MRP引起的MDR不能被异搏定和环泡素逆转。研究证实，乳腺癌组织屮的MRP的表达与MDR1的表达存在相关性［10］o??3

7、.肺耐药蛋白1993年，Scheper等［11］在非P??gp介导的耐药肺癌细胞中，发现了一种耐药蛋白，称肺耐药蛋白(LRP)oLRP基因定位于16号染色体，编码896个氨基酸，相对分子量为110KDao分析cDM序列，意外发现LRP基因与粘菌和裸鼠的穹隆体蛋白(MVP)的编码基因高度同源。因此，确立了LRP即是人的MVP,LRP可能通过2种途径引起MDR：①封锁核孔使药物不进入细胞核；②使进入细胞的药物转运至运输囊泡，呈房室分布，最终经胞吐方式排除。LRP能够介导对顺钳、卡钳、烷化剂等一些P??gp不能介导的药物耐药，这

8、些药物的一些共同特点是以DNA为靶点,这也意味着LRP可能主要通过核靶点屏蔽机制引起MDR［12］o??4.乳腺癌耐药蛋白1998年Doyle［14］等首先从MCF??7/AdrVp细胞中克隆出该耐药基因的cDNA,该基因编码一-种含655个氨基酸残基，72.6KDa大小的跨膜转运蛋白，因该蛋白首先从乳