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1、以格列卫为代表的慢性粒细胞白血病分子靶向治疗的研究进展苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所张日CML的定义2001年WHO定义CML是一种起源于骨髓内异常多能干细胞并持续伴有Ph染色体和/或Bcr-Abl融合基因表达的骨髓增殖性疾病CML发病史1841英国格拉斯哥Craigie首先报道一例表现为白细胞增多、脾大伴发热的CML患者，二年后又报道一类似患者。1845英国爱丁堡Bennett首先对CML进行了尸检。1846德国柏林Virchow描述CML尸检结果为脾脏肿大、血管内密布脓样团块。CML治疗史1865年Lissauer首创砷剂治疗CML，但资料不详1882
2、年Holmes也报道砷剂治疗CML，但19世纪无CML治疗成功的报道20世纪初放疗问世，并作为CML标准化治疗达50年之久二次大战后，马利兰治疗CML问世1960s放疗淘汰，马利兰作为治疗首选CML治疗史1970sHu问世并逐渐取代马利兰，同时,α-IFN被用于CML的治疗1980sAllo-SCT进入CML治疗，使部分患者获长期缓解1990s末期,法国提出干扰素联合Ara-C为非移植CML的最佳治疗，但该观点最近被意大利研究资料所质疑1999美国Druker提出STI571(格列卫)治疗CML，揭开了CML治疗史上新篇章，现在,国际上已将格列卫列为CML的一线
3、治疗药物CML预后预测1984年,Sokal以年龄、脾脏大小(肋中线下cm)、plt数(x109/L)及血中原粒细胞%为变数，提出危险预测公式为：RR(riskratio)=0.0116(年龄-43.3)+0.0345(脾-7.51)+0.188(plt/700)2-0.563)+0.087(原粒-2.1)RR<0.8为低危(60月)、0.8~1.2为中危(46月)、>1.2为高危(32月)CML遗传学疗效标准细胞遗传学完全缓解:无Ph染色体主要细胞遗传学缓解:Ph染色体﹤35%次要细胞遗传学缓解:Ph染色体35~99%ClinicalFeaturesofCML
4、CMLisaclonalexpansionofhematopoieticprogenitorcellscharacterizedbymyeloidhyperplasia,leukocytosiswithbasephilia,andsplenomegaly;hallmarkofCMListheformationofabcr-ablgeneastheresultofPhchromosome,t(9;22)(q34;q11)inover90%ofpatients;PhiladelphiachromosomeBcr基因特征全长130Kb,编码4Kb和6.7Kb二种mRN
5、A,共21个外显子,断裂发生于5.8Kb的与裂点丛集区,含5个外显子,外显子（expressedregion，exon)外显子1既可激活Bcr/Abl转化,又可编码与信号传导蛋白及SH2高度结合的丝氨酸/苏氨酸激酶转录本广泛表达于髓系细胞、淋系细胞和成纤维细胞在Ph克隆细胞中,丝氨酸/苏氨酸激酶区域对激活与转化酪氨酸激酶活性相当关键Abl基因特征基因全长230Kb,编码6Kb和7Kb二种mRNA,共11个外显子,编码蛋白P145,定位于细胞核,属非受体型酪氨酸激酶(PTK)家族即Src癌基因家族Src癌基因家族是与癌基因转化及生长因子受体有关的活性酶,含Src基
6、因产物同源的SH结构域,其SH1可负调P145的PTK活性,机制与封闭P145C末端富含脯氨酸的PTK区域有关P210bcr/abl融合蛋白特征定位于胞浆，能与细胞骨架肌动蛋白结合具有异常的酪氨酸激酶活性其作用底物包括Ras相关的信号传递分子阻断一些凋亡诱导剂产生的细胞色素C的释放而阻止细胞凋亡通过上调凋亡相关基因Bcl-XL而阻止细胞凋亡Bcr/Abl融合蛋白与CML关联受致死量辐照的小鼠注射P210蛋白后,可产生CML临床表现,P190和P230也可诱导类似现象P210表达比正常高5~10倍的PTK活性,致Y177自身磷酸化,Grb2变构,Ras/MAP-K
7、异常激活P210使Jak2、STAT1、STAT5磷酸化Ras、STAT诱变表达Bcr/Abl克隆的细胞为GF非依赖性增殖P210激活PI3K/Akt途径,上调Bcl-XL,从而阻断细胞凋亡途径Bcr/Abl融合蛋白与CML关联P210与肌动蛋白结合增强,促发细胞骨架蛋白如FAK、paxillin磷酸化,使粘附分子受体功能异常,幼稚细胞释放入血P210可抑制线粒体下游CytC和半胱氨酸蛋白酶家族(caspase家族),引起凋亡受抑BCR/ABL对细胞影响Bcr/Abl融合蛋白与CML关联由于CML发生与发展涉及到Bcr/Abl及其下游链式信号传导分子与PTK激酶
8、,因而,这些病变基础理所
