二膦酸盐类药物在肿瘤治疗中的临床研究进展.pdf

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1、2008年4月总第91期上海食品药品监管情报研究药品与医疗器械药品与医疗器械二膦酸盐类药物在肿瘤治疗中的临床研究进展马培奇[摘要]骨是许多类型实体瘤转移的首选位置，而肿瘤骨转移后则能导致产生显著的骨骼疾病、包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫和高血钙症等。另外，肿瘤治疗的不断进步已使肿瘤患者的存活期有了相当改善，尽管不少肿瘤治疗方案本身也存在会致骨丢失的副作用。比如，乳腺癌和前列腺癌的激素修饰疗法可导致显著骨丢失并由此提高患者的骨折风险。随着肿瘤治疗进步及肿瘤患者存活期延长，肿瘤患者的骨骼健康管理问题已经显得日趋重要，因为预防和治疗骨骼并发症能够潜在改善各类肿

2、瘤及其不同阶段患者的临床结果与生活质量。本文简要、概括地描述二膦酸盐类药物在肿瘤骨转移和肿瘤治疗相关骨丢失防治中作用的临床研究进展。[关键词]二膦酸盐；肿瘤；骨转移；骨丢失1．肿瘤骨转移的流行率及其并发症乳腺癌患者若不接受治疗，她们2年内经历至少乳腺癌和前列腺癌患者的转移性骨疾发病率1种骨骼并发症的比例达约70%。其次为多发性最高，它们合计约占全部肿瘤患者转移性骨疾病骨髓瘤、前列腺癌和肺癌患者，他们也处在很高例数的80%，而此至少包含原发性肿瘤的临床病的骨骼并发症风险之中。这些类型肿瘤人群中近程相对更长及本身更易发生骨转移等。其中对进50%个体会在21～

3、24个月内经历至少1种骨骼相关行性乳腺癌和前列腺癌患者，他们中的65～75%事件。所有类型肿瘤患者的最常见骨骼相关事件个体将发展产生骨转移。另有约40%的进行性肺均为需予对骨放疗和病理性骨折。癌患者也会发展骨转移。肿瘤骨转移在肾细胞癌肿瘤相关骨骼并发症可致产生剧烈疼痛而患者中亦很常见。使人衰弱，由此严重损害患者的健康相关生活质肿瘤转移到骨后会致产生实质性的骨骼疾量。这种骨痛通常难于定位，其原由可能包括肿病、包括骨痛、活动能力降低、高血钙症、病理瘤体积增大、骨骼不稳定性、小骨折发生、病理性骨折、脊髓或神经根压迫和骨髓浸润等。尽管性骨折发展和肿瘤释放的细胞因

4、子刺激疼痛受体严格地说，所有类型肿瘤患者中都可见有这些骨等。疼痛和其它骨转移相关并发症还会限制机体骼相关事件，但其发生率在乳腺癌人群中最高。功能且需予手术干预和住院治疗。其中椎骨骨折26[作者简介]马培奇：上药集团原料药部研发中心。SHANGHAIFOODANDDRUGINFORMATIONRESEARCH2008年4月总第91期上海食品药品监管情报研究药品与医疗器械能致体位变化、身高下降和功能损害；骨折所致药物则是经由代谢至毒性ATP代谢物而抑制破骨脊椎变形也会导致睡眠和饮食障碍及机体平衡和细胞功能的。活动能力受损等。髋部骨折更具致残性，它常因3．二膦

5、酸盐类药物治疗肿瘤骨转移研究进此而使患者需予家庭护理。展2．二膦酸盐类药物的作用机制与分类3.1．对多发性骨髓瘤所致骨疾作用二膦酸盐类药物能以数种不同、然而却互补一项早期安慰剂对照试验考察了帕米膦酸的作用机制抑制骨的再吸收。二膦酸盐类药物可二钠在具骨转移进行性多发性骨髓瘤患者中的疗促使破骨细胞凋亡，由此降低破骨细胞数并抑制效。该试验共包括392例已有至少1处溶骨性损害骨再吸收。二膦酸盐类药物除能直接作用于破骨的Ⅲ级多发性骨髓瘤患者，他们随机接受安慰剂细胞之外，它们也可经由减少成骨细胞样细胞中或每月1次4小时静脉内输注帕米膦酸二钠90mg治的RANKL表达

6、及提高OPG分泌而抑制骨的再吸疗计21个疗程。试验中每月评价1次受试者的骨收。骼相关事件（病理性骨折、对骨放疗或手术和脊所有二膦酸盐类药物都含有一个磷酸-碳-磷髓压迫）及高血钙症。21个月后发现，帕米膦酸酸核心结构，后者能促使这些化合物结合至矿化二钠治疗能够统计学显著性地降低经历任一骨骼了的骨基质上，进而导致二膦酸盐类药物在再吸相关事件（38%对安慰剂组的51%）、椎骨骨折收腔中的高浓度状态。当骨再吸收开始后，二膦（16对27%）和对骨放疗（25对34%）的患者比酸盐类药物会被破骨细胞吸收并随即通过瓦解破例，但其对总骨折和高血钙症发生率没有影响。骨细胞的

7、生物化学过程而抑制其之活性。这样，另一项试验研究了氯屈膦酸钠对多发性骨经由抑制破骨细胞募集及激活它的凋亡过程，髓瘤患者骨折发生率的作用，结果显现它可较二膦酸盐类药物便最终表现出减少破骨细胞数的安慰剂统计学显著性地减少非椎骨骨折（6.8对作用。二膦酸盐类药物也能提高OPG生产和降低13.2%）和椎骨骨折发生率（38对55%）。不过，RANKL表达，由此调控自成骨细胞到破骨细胞的该试验没有评价氯屈膦酸钠对其它骨骼相关事件信号传导。的影响。值得一提的还有，一个较新的二膦酸盐二膦酸盐类药物常依它们的化学结构和类药物伊班膦酸钠已经安慰剂对照试验证实，其作用机制而分

8、成两类，其中一类被称作含氮二对Ⅱ-Ⅲ级多发性骨髓瘤患者的骨骼相关事件发膦酸盐类药