帕金森病患者髋部骨密度和髋部几何结构研究

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分类号：R541.4学校代码：10392学科专业代码：105104学号：20140160硕士学位论文帕金森病患者髋部骨密度和髋部几何结构研究AstudyofhipbonemineraldensityandhipgeometryinpatientswithParkinson'sdisease学位类型：临床学位硕士所在学院：第二临床医学院申请人姓名：李荣传学科、专业：神经病学导师：蔡若蔚教授研究起止日期：2015年9月至2016年4月答辩委员会主席：曾奕明教授答辩日期：2016年5月26日二○一六年五月 目录附录……………………………………………………………………1中文摘要………………………………………………………………2英文摘要………………………………………………………………3前言……………………………………………………………………5材料和方法…………………………………...……………………….71.研究对象....................................................................................72.研究方法....................................................................................72.1临床资料的收集....................................................................72.2统计学处理..................................................................8结果…………………………..……………….………………………91.一般临床资料.............................................................................92.骨密度、血钙及25-羟维生素D的对比..................................93.PD组髋部总体骨密度及各因素相关分析……......................104.髋部骨几何结构的比较………………………………………105.校正骨密度后两组髋部骨几何结构比较……………………11讨论……………………………………………..….…………………13结论………………………………….……………..…………………18参考文献……………………………………………..……………….19综述……………………………………….…….…....…….…………23致谢……………………………………………….…………..………281 附录英文缩略表缩写英文中文PDParkinson'sdisease帕金森病BMDbonemineraldensity骨密度DXADual-energyx-rayabsorptiometry双能X线骨密度仪HSAhipstuctualanalysis髋部结构分析软件CSACross-sectionalarea横截面积CSMIcross-sectionalmomentofinertia截面力矩CTcorticalthickness骨皮质厚度BRBucklingratio屈曲应力比NSANeckshaftangle颈干角HALHipaxislength髋轴长BMIbodymassindex体重指数25-(0H)D25-hydroxyvitaminD25-羟维生素DFNFemoralshaft股骨干ITintertrochanteric转子间FNfemoralneck股骨颈1 帕金森病患者髋部骨密度和髋部几何结构研究摘要背景及目的：帕金森病(PD)是老年人常见的第二大神经变性疾病，帕金森病患者髋部骨折风险明显高于正常同龄人。近年来，有关于PD患者骨量减少的报告。骨量减少会造成髋部几何结构相应的改变。骨密度（BMD）以及髋部几何结构是评估髋部骨折风险的良好指标。本研究的目的在于探讨PD患者的髋部骨密度和髋部几何结构改变。材料和方法：纳入在福建医科大学附属第二医院就诊PD患者（30例），其中，男性11例，女性19例，平均年龄64.23±6.59岁；健康对照者（64例），其中，男性22例，女性42例，平均年龄64.94±4.42岁。测量25-羟维生素D水平，采用双能Ｘ线骨密度仪（DXA），检测左侧股骨颈骨密度（FN-BMD）、转子间骨密度（IT-BMD）、股骨干骨密度(FS-BMD)和髋部总体骨密度（TH-BMD）以及髋部骨几何结构。用DXA配置的髋部骨强度分析（ＨSA）软件，测量髋部几何结构，包括横截面积(CSA)、横断面转动惯量(CSMI)、屈曲应力比（BR）、骨皮质厚度（CT）、股骨颈干角(NSA)及髋轴长(HAL)。结果：1.在骨密度的比较上，PD组FN-BMD、IT-BMD、FS-BMD和TH-BMD及25-羟维生素D小于对照组（P<0.05），25-羟维生素D与TH-BMD呈正相关。2.在髋部几何结构比较上，两组的HAL、CSMI无明显差别（P>0.05）。PD组IT-CSA、FS-CT小于对照组，FN-BR、IT-BR、FS-BR、NSA大于对照组(P<0.05)。在校正了骨密度的影响后，两组髋部几何结构参数无明显差别（P>0.05）。结论：1.PD患者髋部骨密度小于正常同龄人，随着骨量减少，髋部骨几何结构发生相应的改变。2.骨量减少及髋部相应的结构改变，增加了PD患者髋部骨折风险。关键词：帕金森病,骨密度,25-羟维生素D,髋部骨几何结构。2 AstudyofhipbonemineraldensityandhipgeometryinpatientswithParkinson'sdiseaseAbstrctObjective：Parkinson'sdisease(PD)isthesecondmostcommonneurodegenerativediseaseintheelderly,andtheriskofhipfractureinpatientswithParkinson'sdiseaseissignificantlyhigherthanthatofnormalpeople.Inrecentyears,thereisareportonthereductionofbonemassinpatientswithPD.Bonelosscancauseacorrespondingchangeinthegeometryofthehip.Bonemineraldensity(BMD)andhipgeometryaregoodindicatorsofriskofhipfracture.Theperposeofthisstudysitoinvestigatethechangesofbonemineraldensity(BMD)andbonegeometryofhipinpatientswithParkinson'sdisease.Methods：Themedicalrecordsof30peoplewithparkinson’sdiseaseand64healthycontrolsintheSecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversitywasincludedinthisstudy。Thereare11males,and19femalesinPDgroup,theaverageagewas64.23+6.59yearsold.Thereare22males,and42femalesincontrolgroup,theaverageagewas64.94+4.42yearsold.25-hydroxyvitaminDlevelswasmeasured。Bonemineraldensity（BMD）attheleftfemoralneck(FN)、intertrochanteric(IT)、Femoralshaft（FN）andtotalhipwasmeasuredwithdualenergyX-rayabsorptionmetry。Hipgeometryparametersweredeterminedbyhipstrengthanalysis(HAS)program.Result：1.Onthecomparisonofbonemineraldensity:25-hydroxyvitaminDandBMDattheFN、IT、FNandtotalhipweresignificantlylowerinPDgroupcomparedwithcontroledgroup（P<0.05）.25-hydroxyvitaminDwaspositivelycorrelatedwithtotalhip’sBMD.2.Onthecomparisonofhipgeometry:TherearenosignificantdifferenceinHALandCSMIbetweentwogroups.IT-CSA、FS-CTweresignificantlylowerandFN-BR、IT-BR、FS-BR、NSAsignificantlyhigherinPDgroupcomparedwithcontrols.AfteradjustingtheBMD，therewasnosignificantdifferentbetweentwogroups.Conclusion：1.ThehipbonedensityofPDpatientsislessthannormalpeople,with3 thedecreaseofbonemass,therearecorrespondingchangesinthehipgeometry.2.ReductionofbonemassandthecorrespondingstructuralchangesinthehipincreasedtheriskofhipfractureinpatientswithPD.Keywords：Parkinsondisease,bonemineraldensity,25-hydroxyvitaminD,hipgeometricstructure4 前言帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）又称为震颤麻痹，由英国医师JamesParkinson在1817年首先提出，是中老年人常见的第二大神经变性疾病，仅次于阿尔茨海默病之后，在大于65岁的人群中，发病率约1%，其主要原因是由于位于中脑黑质致密区多巴胺神经元变性、丢失，导致其所分泌的多巴胺的合成减少，因此，与多巴胺有拮抗作用的乙酰胆碱的兴奋作用相对变强。帕金森病主要表现为肌强直，静止性震颤、活动迟缓和姿势步态异常。帕金森患者较正常同龄人更易发生骨折，据估计，帕金森病患者骨折发生率比正常同龄人高[1]出50%。由于姿势不稳和步态障碍等原因，帕金森病患者更容易跌倒，是造成骨折的一个重要因素，据统计，帕金森病患者每年跌倒的发生率为68%，在[2]所有跌倒的患者中，绝大多数在第二年再次出现跌倒，并且，随着疾病进展，[3]跌倒发生率升高。其次，与一般老年人相比，帕金森病患者拥有更低骨量，低的骨密度（bonemineraldensity，BMD）导致骨脆性增加，因此更容易发生[4]骨折。在众多因素的作用下，PD患者更容易发生低骨量，其中维生素D缺乏受到普遍关注，因为它不仅与骨量减少有关，而且与帕金森病发病有关，越来[5]越多研究表明，维生素D帕金森等神经变性疾病发病可能有关。在所有帕金森病病人的骨折中，髋部骨折发生率最高，约占所有骨折类型[6]的50%，通过10年的随访过程发现，帕金森病患者髋部骨折的发生率相对[7]于一般同龄老年人增加近1倍。髋部骨折与其他类型类型的骨折相比拥有较[8]高致残率及死亡率。帕金森病是一种缓慢进展的神经变性疾病，生存期10-30年，病人死亡常由骨折等并发症引起，因此，如何预测和预防帕金森病病人髋部骨折显得尤为重要。如上诉述，帕金森病患者髋部骨折的一个重要因素为骨量的减少。一般认为，伴随着骨量减少，骨密度的变低，骨的力学几何参数会[9]出现相应的改变。美国国家实验室曾做过一项股骨颈骨结构与其应力分布的实验，结果发现，股骨颈近端骨应力与骨应变基本相同，这导致了骨生长理论:骨骼首先会把骨量分布在受到最大应力的部位，骨骼按照等应变方式增长。骨的内部结构以及外形尺寸除了受先天基因所决定以外，还直接受应力分布的影[10]响，会随着应力改变而出现相应的改变。当出现骨结构或骨量丢失时，为了增加骨强度，剩余的骨组织也会出现骨几何结构的重新分布，代偿性的使骨5 [11]所承受的压力负荷下降至最低。随着股骨颈骨量的丢失以及其受力方向改[12]变，股骨颈会出现相应的骨结构重塑，导致股骨颈几何力学结构发生变化。由于肌肉强直，帕金森病患者常常表现出特殊的肢体屈曲姿势，表现为头部前倾、躯干俯屈、肘关节屈曲、前臂内收、髋关节和膝关节弯曲，帕金森病患者髋关节受力大小和受力方向必定发生变化。因此，我们推测随着骨量减少，帕金森病患者股骨颈几何结构随之发生改变。[13]预测髋部骨折的主要决定因素是股骨近端的骨密度，除了骨密度以外,骨几何结构和受力方向对骨折发生也产生了重要影响，骨密度不能完全表示骨强度，骨密度仅可解释骨强度改变的70-75%，其余的骨强度改变可用骨结构[11]等因素解释。近几年来，报道了许多有关股骨近端的几何结构参数如骨皮质厚度、股骨颈干角及股骨颈横截面积等与骨强度相关性的研究,这些研究表明，髋部的骨密度下降以及股骨颈近端几何结构的不同特点是导致老年人易发[14,15]生髋部骨折的重要原因。随着影像学呈现技术和计算机软件技术的发展,在双能X线骨密度仪(Dual-energyx-rayabsorptiometry，DXA)测量骨密度的同时,利用系统自带的髋部结构分析软件（Hipstuctualanalysis［HSA］）可以自动测量测量股骨近端的骨几何力学参数。测量股骨近端几何学参数的原理是[16]依据X线吸收曲线剖面图获得，测量的参数主要包括股骨颈横截面积(Cross-sectionalarea，CSA)、股骨颈横断面截面力矩(Crosssectionalmomentofinertia，CSMI)、屈曲应力比（Bucklingratio，BR）、股骨颈干角(Neckshaftangle，NSA)及髋轴长(Hipaxislength,HAL)，骨皮质厚度（corticalthickness，CT）等。目前国内外并没有帕金森病患者髋部近端几何结构分析的研究。本文通过DXA及其自带HSA髋部结构分析软件（hipstrenghanalysis［HSA］），测量30例来我院门诊就诊帕金森病患者与65例年龄性别匹配一般老年患者的髋部骨密度及髋部几何结构，同时，测量25-羟维生素D水平，分析帕金森病患者股骨颈骨密度及髋部几何结构变化。6 材料和方法1研究对象收集我院2015年9月～2016年3月的门诊帕金森病患者30例作为帕金森组（PD组），其中男11例，女19例；年龄51-77岁，平均年龄为64.23±6.59岁；所有患者均符合国际运动障碍协会（InternationalMovementDisordersAssociation,MDS）帕金森诊断标准,且其Hoehn-Yahr(H&Y)分级为2-3级。年龄匹配、在本院健康管理中心体检的健康者64名为对照组，其中男22例，女42例，年龄58～77岁，平均年龄64.94±4.42岁。纳入标准：①PD组符合国际运动障碍协会(MDS)帕金森病最新诊断标准，H&Y分级2-3级。②排除其他神经系统疾病（如脑卒中，老年痴呆等）。排除标准：①近1年内服用影响骨代谢药物，如钙剂、含维生素D制剂、二膦酸盐类药物、激素等。②存在其他引起骨量减低疾病，严重肝、肾功能不全、甲状腺疾病、自身免疫性疾病。③既往存在股骨颈骨折史和先天性骨骼畸形。2研究方法2.1临床资料的收集所有研究对象由专人测量身高、体重，计算体重指数(bodymassindex,BMI)。收集PD组患者帕金森病程。取清晨空腹静脉血测得PD组与对照组25-羟维生素D[25-hydroxyvitaminD，25-（OH）D]水平及血钙水平。骨密度采用美国hologic公司生产的双能Ｘ射线骨密度仪(DXA)进行检测，型号DiscoveryＡ，机器精度≤1.0％，操作人员是经过国际临床骨密度测量学会培训合格的技师。测量所有研究对象的髋部总体骨密度，-2.5﹤T值﹤-1定义为骨量减少，T值﹤-2.5定义为骨质疏松，同时测量股骨颈骨密度（FN-BMD）、转子间骨密度(IT-BMD)、股骨干骨密度(FS-BMD)。髋部骨几何结构检测:利用该骨密度测量仪自带的髋部结构分析软件（hipstructuaralanalysis,HSA）测量以下对所有研究对象左侧髋部的近端几何结构。患者仰卧在扫描台上的中线上，大腿平放台上，脚固定于特制脚架上，下肢处于内旋25°位。起始激光定位在耻骨联合下方，主要对股骨颈（FN）、转子间（IT）和股骨干（FS）这３个部位进行检测分析。参数包括：股骨颈干7 角（NSA）、髋轴长（HAL）、截面面积(CSA）、截面力矩（CSMI）、骨皮质厚度（CT）、屈曲应力比（BR）。CSA反映骨骼粗细，CSMI反映骨骼刚度，ＣＴ反映骨皮质厚薄，BR反映骨骼横断面易受影响度。2.2统计学处理采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，各项资料经Kolmogorov－SmirnovＺ正态性检验后均服从正态分布，计量资料以（x±s）表示。组间均数比较经Lenvene法方差齐性检验，若满足方差齐性则采用t检验，若方差不齐则采用非参数检验。髋部骨密度骨和各因素的相关性采用Pearson相关分析和偏相关分析。用协方差分析法用相应部位骨密度对该部位髋部骨结构参数进行校正，比较两组间髋部骨结构。P<0.05表示差异具有统计学意义。8 结果1一般临床资料PD组与健康对照组的各项临床资料，经kolmogorov-SmirnovZ正态性检验后均服从正态分布（P＞0.001）。PD组与健康对照组在年龄、性别比例、体重指数上的差异均无统计学意义（P=0.618、P=0.828、P=0.093）（表１）。2骨密度、血钙及25-羟维生素D的对比用t检验比较两组差异，PD组的血钙平均为2.24±0.09mmol/L，对照组血钙平均为2.23±0.31mmol/L，两组差异无统计学意义（P=0.914）。PD组的25-羟维生素D平均为19.55±6.55(ng/ml)，对照组25-羟维生素D平均为27.35±6.45(ng/ml)，PD组明显小于对照组，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）。比较两组髋部骨密度，PD组平均髋部总骨密度为0.76±0.14g/cm2,最高1.02g/cm2，最低0.55g/cm2，其中骨量减少14例，骨质疏松10例，对照组平均222髋部总骨密度为0.85±0.12g/cm,最高1.05g/cm，最低0.63g/cm，其中，骨量减少31例，骨质疏松4例，PD组髋部总骨密度明显小于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。PD组股骨颈骨密度（femoralneckBMD,FN-BMD）、转子间骨密度(intertrochantericBMD,IT-BMD)、股骨干骨密度(FemoralshaftBMD,FS-BMD)均小于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。表1两组患者临床资料和骨密度、抽血结果比较PD组对照组变量(n=30例)（n=64例）P值年龄（岁）64.23±6.5964.94±4.420.618性别（男/女）11/1922/420.8282体重指数（kg/m）22.84±2.9724.06±3.110.093病程（年）4.19±2.10//血钙（mmol/L）2.24±0.092.23±0.310.91425-羟维生素D(ng/ml)19.55±6.6527.35±6.45<0.00012FN-BMD（g/cm）0.62±0.130.68±0.100.0199 表1两组患者临床资料和骨密度、抽血结果比较(续)PD组对照组变量(n=30例)（n=64例）P值2IT-BMD（g/cm）0.58±0.120.65±0.090.0062FS-BMD（g/cm）0.90±0.160.98±0.150.0262髋部总骨密度（g/cm）0.76±0.140.85±0.120.0033PD组髋部总体骨密度及各相关因素相关分析用pearson相关分析检验PD组中髋部总骨密度与25-羟维生素D,以及这两个指标与年龄、体重指数、病程、血钙的关系。我们发现髋部总体骨密度与年龄、体重指数、病程无明显相关性（P=0.210、P=0.083、P=0.583、P=0.364），与25-(OH)D呈正相关（r=0.510，P<0.01）；25-（0H）D与年龄、体重指数、病程、血钙无明显相关性（P=0.132,P=0.259，P=0.669），而与体重指数有明显相关性。用偏相关分析排除了年龄及体重指数两项指标的影响后，25-（OH）D与髋部骨密度仍具有相关性（r=0.410，P=0.047）。（表2）表2PD组髋部总体骨密度及各相关因素关系（r）变量髋部总BMD25-羟维生素D3年龄(岁)-0.254-0.3032体重指数（g/m）0.3460.402*病程（年）-0.113-0.230血钙0.1860.088(mmol/L)（0.220）ａ（0.117）ａ25-羟维生素D0.510**/(ng/ml)(0.412*)ａ/髋部总BMD/0.510**2(g/cm)/(0.412*)ａａ校正年龄、体重指数、病程后，采用偏相关分析。*P＜0.05，**P＜0.014髋部骨几何结构参数比较用t检验比较PD组和对照组髋部骨几何结构参数。与对照组相比，PD组的股骨颈干角NSA增加，差异具有统计学意义（P<0.05）,而髋轴长HLA之间差异没有统计学意义。而在股骨颈（FN）、转子间（IT）和股骨干（FS）这３10 个部位相关结构参数进行检测分析发现。在截面面积CSA的比较上，FN-CSA、FS-CSA之间差异没有统计学意义（P=0.129，P=0.240）,PD组IT-CSA小于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。在截面力矩CSMI的比较上，三个部位CSMI差异不具有统计学意义(P=0.908,P=0.254，P=0.758)。在皮质厚度比较上，PD组三个部位皮质厚度均小于对照组，然而仅FS-CT差异具有统计学意义(P<0.05)。在屈曲应力比的比较上，PD组的FN-BR、IT-BR、FS-BR均大于对照组，且差异均具有统计学意义（均P<0.05）。（表4）表3两组患者髋部骨几何结构参数比较PD组对照组变量（n=30例）（n=64例）P值2FN-CSA(cm)2.44±0.032.64±0.050.1294FN-CSMI(cm)2.29±1.022.32±0.700.908FN-CT(cm)0.149±0.0360.161±0.0290.092FN-BR13.73±3.8311.73±2.640.0062IT-CSA(cm)4.40±1.124.96±0.910.0154IT-CSMI(cm)13.46±6.0014.82±4.690.254IT-CT(cm)0.369±0.1120.408±0.0840.074IT-BR10.39±2.738.34±1.800.0012FS-CSA(cm)3.79±0.793.98±0.680.2404FS-CSMI(cm)3.33±1.013.40±0.880.758FS-CT(cm)0.481±0.1080.532±0.0980.033FS-BR3.42±0.813.00±0.690.015NSA(度)129.85±3.65127.78±4.230.006HAL(cm)105.83±8.52104.43±6.730.7965校正骨密度后两组髋部几何结构比较用协方差分析分别校正三个部位骨密度对三个部位几何结构的影响，发现PD组与对照组之间各几何参数差异均不具统计学意义（均P>0.05）。（表4）11 表4校正骨密度后髋部结构参数对比PD组对照组校正后变量（n=30例）（n=64例）P值2FN-CSA(cm)2.63±0.052.57±0.030.3364FN-CSMI(cm)2.46±0.142.25±0.090.218FN-CT(cm)0.161±0.0030.156±0.0020.125FN-BR12.69±0.4012.15±0.250.2702IT-CSA(cm)4.75±0.144.82±0.090.7074IT-CSMI(cm)14.85±0.8814.26±0.550.579IT-CT(cm)0.389±0.0170.400±0.0110.572IT-BR9.48±0.298.97±0.180.1702FS-CSA(cm)3.98±0.103.90±0.070.5164FS-CSMI(cm)3.51±0.163.33±0.100.365FS-CT(cm)0.515±0.0110.518±0.0070.849FS-BR3.20±0.103.10±0.060.33912 讨论帕金森病患者髋部骨折风险较正常同龄人高，鉴于老年人髋部高致残率及病死率，如何早期评估和筛选出高髋部骨折风险帕金森病患者尤为关键。骨密度和股骨近端几何结构可较好的评估病预测髋部骨折的风险。因此，了解帕金森病患者髋部骨密度及相应髋部结构改变，有利于我们对患者髋部骨折风险进行预测。在对比帕金森病组与对照组髋部骨密度、体重指数、血清钙离子水平和血清25-羟维生素D水平后，我们发现，帕金森病组骨股颈骨密度（FN-BMD）、转子间骨密度(IT-BMD)、股骨干骨密度(FS-BMD)和髋部总体骨密度均小于对[17]照组，差异有统计学意义。Gnadinger等人在回顾了既往国外7项有关PD患者髋部骨密度研究，其中365例PD患者髋部总平均骨密度0.767g/cm2，对照组为0.872g/cm2，这与我们结果相近。PD组血清25-羟维生素D水平明显小于对照组，而两组间在体重指数、血清钙离子水平无明显差异。我们还发现25-羟维生素D水平与髋部总体骨密度有明显的相关性,在校正了年龄和体重指数之后，两者相关性仍然存在，但疾病病程、体重指数、血钙与骨密度之间无明显的相关性。造成帕金森病患者骨量减少原因很多，比如，较低体重指数、左旋多巴使用，疾病病程、活动减少、维生素D减少等。首先，PD本身会造成肢体活动减少，活动减少可造成高骨转化和骨吸收，造成高血钙，抑制肾脏1-a羟化酶[18]和25-（OH）D水平。而活动减少意味着日照时间减少，导致25-（OH）D缺乏，随着疾病发展，病程时间变长，活动减少更加明显，骨量减少更加严重。我们的研究没有发现病程与骨密度之间存在差异，可能与病例数不够有关。国[19]外有关此方面的研究也存在差异，LorefaltB发现骨密度与疾病病程无明显[20-22]相关性，而一些文献报道骨密度与帕金森病病程有明显相关性。其次，低体重指数也可造成骨量减少，低膳食摄入量是帕金森病患者低体重指数的主要原因之一，膳食的摄入不足，25-羟维生素D也会随之相应的减少。由于吞咽障碍和胃排空延迟，许多帕金森病患者表现为轻度至中度营养不良。膳食摄入的不足也会造成血中维生素B12和叶酸的水平降低，从而导致血浆同型半胱氨酸水平升高，血浆同型半胱氨酸会影响骨胶原交联过程，影响骨代谢和骨重构，13 [23][24]造成骨量下降。Schneider等人在比较了75例女性帕金森病患者与8032位对照者发现，在校正了年龄的影响因素后，帕金森病病人体重指数低于对照组。我们研究中并没有发现两组之间体重指数的差异，且体重指数与骨密度两者之间并没有明显的相关性。然后，左旋多巴的使用也可减少骨量，Vestergaard[25]进行一项研究发现，高剂量左旋多巴可增加髋部骨折的风险，左旋多巴的[26]代谢，会造成血同型半胱氨酸水平的增高，造成骨量的减低。最后，帕金森病患者较正常同龄人有更低的维生素D水平，本研究发现帕金森病组25-羟维生素D水平低于对照组，且25-羟维生素D水平与骨密度呈正相关，在排除[5,18]年龄、体重指数影响后，这种相关性仍存在，这与国外多个研究结果一致。在骨代谢过程中，维生素D起着重要的作用。照射阳光，使用富含维生素D的食物、药物均可补充维生素D，人体中的维生素D主要以活化1，25-二羟维生素D起作用。在与相应部位的维生素D受体结合后，可增加人体对钙磷的吸收，促进生成骨桥蛋白和骨钙蛋白，参与骨的形成和矿化，促进破骨细胞分化并抑制其增殖。因此，在降低跌倒风险、提高活动力方面维生素D起着非常[27,28][29,30]重要的作用。Sato等人在两年的随机、双盲对照试验中发现，二塞膦酸钠和维生素D可减少帕金森病患者33%髋部骨折的风险，增加2.2%骨密度。维生素D除了对骨代谢有影响之外，近年来，其在中枢神经系统的作用受到越来越多的关注。人类神经元和小胶质细胞通过1α羟化酶合成1，25-（OH）D3，活性维生素D与维生素D受体（VDR）结合以及多种基因的调控参与神经细胞的分化、增殖和凋亡。VDR在整个大脑中表达，而VDR与1α羟化酶表达最强[31][32]的部位在与多巴胺有关的中脑黑质神经元中。Matkovits等人发现，在缺乏活性维生素时，脑内多巴胺可以减少VDR信号传递。维生素D还可以通过抑制一氧化氮的合成、发挥抗氧化和抗缺血作用、调节细胞因子的释放，从而发[33,34][35]挥神经保护作用。维生素D与帕金森病在基因水平上也有联系。KIM等人通过对PD组和对照组外周血基因的检测发现PD和VDR基因的多态性存在[36]一定的关联。Newmark甚至假设长期维生素D摄入不足可能是导致PD的发病机制，他们认为，持续摄入不足的维生素D会导致大脑中的多巴胺能神经元[37]的长期损失。knekt等人的研究支持这一假设，在对芬兰3173名男性和女性长达29年的随访研究后后，得出结论，低维生素D状态可预测帕金森病的发展。目前有关维生素D与帕金森病发病尚未阐明，但可以肯定的是，维生素14 D缺乏，是造成帕金森病患者骨量减少的重要原因，帕金森病患者补充维生素D可作为预防帕金森病患者髋部骨折的措施。髋部骨几何结构参数的测定是评估髋部骨强度的方法之一，对髋部骨折的[38]发生具有较好的预测价值。研究发现，骨密度与髋部几何结构同时测量，[39]可以更好的对髋部骨折风险进行更好的预测。运用双能X线骨密度测量仪（DXA）自带的HSA系统可测量髋部骨几何结构，主要参数包括：股骨颈截面力矩(CSMI)：CSMI所取的层面是由HAS系统所测量的区域中CSMI测量值最小的截面所决定的，该横截面与股骨长轴垂直。CSMI的大小受骨量、骨量的分布以及骨量离骨中性轴的距离所影响。在骨量确定的情况下，骨量越远离中性轴分布，产生的力矩越大，则CSMI越大，骨的刚度就相应的越大。股骨截面面积(CSA)：CSA所代表的层面是取CSMI测量值最小的层面，CSA并不包含骨髓、骨小梁之间的间隙和骨皮质内的软组织间腔隙，它表示的是在此层面的所有骨量投影吸收曲剖面图的积分，因此，其数值不是真实的横截面积数值。应力屈曲比（BR）反映骨骼横断面易受影响呈度，BR越大，骨稳定性越差。髋轴长(HAL)：沿股骨颈长轴从骨盆内缘到大粗隆外缘的距离。股骨颈干角(NSA)：NSA是股骨干长轴与股骨颈长轴的夹角。本研究比较了帕金森病组与对照组的髋部骨密度和髋部几何结构，发现PD组股骨截面面积（CSA）、骨皮质厚度（CT）小于对照组，应力屈曲比（BR）及股骨颈干角大于对照组，其中IT-CSA、FS-CT、FN-BR、IT-BR、FS-BR、NSA均具有统计学意义。[40]在正常生理情况下，长骨头受与轴向压力和弯曲应力作用。在股骨颈上，轴向压力与骨截面面积（CSA）呈一定比例，理论上，CSA越大，能承受轴向压力越大，骨越稳定，屈曲应力相对比较复杂，截面力矩（CSMI）可反映骨抗屈曲硬度，它不仅受截面面积（CSA）的影响大小，还受截面骨量分布距离截面质量中心的影响，骨量分布越靠近外侧，距离中心越远，骨承受屈曲应力就[41][42,43]越大。BeckTJ等人研究发现，成年人骨截面直径会随着年龄逐渐增大，[44]其他的一些研究也支持这一说法，扩大直径能够更稳定承受弯曲应力和压力变化。这是由于骨骼在承屈曲应力时，习惯性会把骨量从受力较小中间移向受力较大的周围，以便用较小骨量，承受相同屈曲力，随着骨量减少，骨骼直[40]径会扩大。我们的研究结果支持这一说法，虽然我们没有测量股骨颈截面直径，但我们发现帕金森病组患者截面面积（CSA）小于对照组，而截面力矩15 （CSMI）差别却并不明显，这间接说明了，随着骨量减少，帕金森病患者骨量骨量更多靠近骨周围。然而，这会导致一个问题，即骨皮质不稳定和机械强度[45]减弱。在骨量一定时，扩大管腔预示着管壁变薄，机械测试表明，当对称中空管腔截面直径与管壁比值大于10时，管壁在承受屈曲应力时会变得不稳[46]定。因此，在承受屈曲应力时，容易出现断裂。虽然股骨颈并非中空，骨皮质也并不是对称的，骨小梁可以提供一定稳定性，但是，随着皮质变薄，管腔扩大，这种不稳定性会越常见。在此，用屈曲应力比（BR）来描述这种不稳[47]定程度。理论上，BR越大，预示着骨折风险增大。Gnudi等研究发现，髋[48]部骨折患者髋部几何力学参数CSA、CSMI、CT降低而BR增高；La-croix等发现BR是独立预测髋部骨折的风险因。帕金森病组截面面积（CSA）、骨皮质厚度（CT）小于对照组，应力屈曲比（BR）大于对照组，这种骨结构的改变降低了髋部股强度，这可以从一定程度上解释帕金森病患者股骨颈骨折风险较高的原因。在分别校正了三个部位骨密度后，各结构参数差异均不具统计学意义，因此，我们认为，这种结构改变是由于PD患者较低骨密度引起的，与帕金森病本身无明显关系。本研究还发现，帕金森病组与对照组相比，有更大股骨颈干角（NSA）。有研究表明，NSA受拍片时体位影响，只有有效消除股骨前倾角才能获得真正的[49]NSA。张振华等证实前倾角未消除会增大x线片的股骨NSA,帕金森病患者特殊屈曲体位，造成前倾角增大。因此,我们推测，帕金森病人颈干角增大可能与增大前倾角以及测量时未消除前倾角的影响有关，是否与帕金森疾病有关，需要进一步去研究证实。此外，文献报道有关NSA在预测股骨颈骨折风险的研究结果存在分歧。一些研究认为，当NSA增大时，其力臂会随之跟着变长，当跌倒受到外力的强烈冲击时，更容易造成髋部的骨折。与对照人群相比，髋骨[50,51][50]骨折患者的NSA明显增大。Alonso等的相关研究发现，NSA每增大1个标准差，女性髋部骨折的发生率加大3.48倍。而另一些研究未发现这一现[52]象。本研究尚存在一定的局限性：不同种族之间，由于基因的差别，股骨颈骨密度和髋部近端几何结构天生存在着差异，该研究的对象只针对黄种人，没有考虑到不同种族之间的差别，因此本研究的结论不能运用到所有合并PD的人群身上。在25-羟维生素D检测上，我们并没有严格计算纳入对象的食物及阳16 光照射时间，这可能会对结果产生一定影响。本研究为病例对照研究，研究方法本身存在较高的偏差。另外，由于收集病例时间短，病例数较少，这会对实验结果造成一定影响，尚需要进一步积累病例资料。最后，由于条件所限，我们纳入的PD病人Hoehn-Yahr分级较低，症状不严重，病程相对较短，平均4年左右，对髋部受力方向及大小的改变影响有限，这可能会对结果产生影响。帕金森病疾病本身是否会引起髋部结构改变，有待进一步的研究。17 结论我们研究发现PD患者髋部骨密度较正常人明显减少，其中25-羟维生素D与其骨质疏松发生密切相关。PD患者髋部颈干角NSA、屈曲应力BR增大，而横截面积CSA、骨皮质厚度CT减小,这种骨结构改变导致了骨强度的减低。髋部骨密度减少以及髋部几何结构改变增加了PD患者髋部骨折风险。18 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EuropeanFoundationforOsteoporosisandtheNationalOsteoporosisFoundationoftheUSA,2002,13(7):542-55023 综述帕金森病与髋部骨折摘要帕金森病（PD）患者髋部骨折发生率较正常同龄人高，通过查阅文献，我们发现跌倒和骨量减少是其主要原因。众多因素造成PD患者骨量减少。防止跌倒和口服骨质疏松药物有助于减少髋部骨折发生。关键词帕金森病；髋部骨折；跌倒；骨质疏松前言帕金森病（PD）是继阿尔茨海默病之后第二大神经退行性疾病，主要表现为肌强直，静止性震颤、活动迟缓和姿势步态异常，因此，帕金森患者更易跌倒,导致骨折发生，据估计，帕金森病患者骨折发生率比正常同龄人高出50%，在所有帕金森病骨折中，髋部骨折发生率最高，约占所有骨折的50%。近年来，髋部骨折发病率呈逐年上升趋势，预计到2050年，全球新发骨质疏松性髋部骨折患者将提高到每年450万名，日益成为一个重要的健康问题和社会问题。因此，对帕金森病患者髋部骨折的危险因素进行综合评定，在帕金森病患者髋部骨折的预防中具有重要意义。1帕金森病与髋部骨折相关性与正常同龄人相比，PD患者更容易出现髋部骨折。Johnell等人回顾了138例PD患者与138名年龄、性别匹配对照组，平均观察周期7年，其中PD组患者中有20人发生髋部骨折，而对照组中仅有1人发生髋部骨折(RR20)。而其他骨折比例差别较小：PD组和对照组分别有68例和38例发生其他部位骨折(RR1.8)。Genever等人回顾分析了200例PD患者与200例对照组6年骨折发生率，其中PD组中有11人发生髋部骨折，而对照组仅有4人(RR2.8)，其他部位骨折PD组和对照组分别为27例和12例（RR2.3）。2帕金森病髋部骨折风险高的原因2.1跌倒PD患者更容易跌倒，随着疾病进展，姿势反射减弱，PD患者更容易出现24 向后及向侧方跌倒，这可能是PD患者容易髋部骨折骨折的原因之一。Bloem等人在一项长达6个月的研究发现，51%的PD患者发生跌倒，对照组中发生跌倒的仅有15%（RR3.4），camicioli等人也发现了PD患者跌倒的风险的增加（RR1.4）。跌倒频率与PD严重程度有关。缓慢的步速，视力下降，神经和视觉障碍，以及股骨颈骨密度减低，增加了老年人口与跌倒有关的髋部骨折。根据文献报道，病程较长，高的Hoehn-Yahr分级、运动迟缓、僵硬，步态障碍，姿势不稳，增加了PD患者跌倒风险。2.2骨密度的减少2.2.1骨密度减少的情况国外许多有关PD患者髋部骨密度减少报告。MarkusGnädinger等人在回顾了既往20年国外7项有关PD患者髋部骨密度研究，其中365例PD患者髋部平均骨密度0.767g/cm2，对照组为0.872g/cm2，差异有统计学意义。Fink等人对比了同一社区46例PD患者与5891名无PD患者髋部骨密度，其中PD患者平均髋部骨密度为0.876g/cm2，而无PD为0.985g/cm2。Lorefaft等人发现PD组年损失量为3.9%，对照组为1.2%。许多因素作用造成PD患者骨量减少。2.2.2僵直和活动减少关于僵直造成骨量减少具体病理机制还不清楚，僵直会导致高骨转化和骨吸收，造成高血钙，抑制肾脏1-a羟化酶和25-（OH）D水平。而僵直以及活动减少意味着日照时间减少，导致25-（OH）D缺乏。2.2.3低体重指数Schneider等人在比较了75例女性帕金森病患者与8032位对照者发现，帕金森病病人体重指数低于对照组，在校正了年龄因素后，发现体重指数与骨密度呈明显相关性。低膳食摄入量是低体重指数的主要原因之一，摄入量不足，往往会造成钙和25–羟维生素D减少。由于吞咽障碍和胃排空延迟，许多帕金森病患者表现为轻度至中度营养不良。营养不足也可以导致叶酸和维生素B12的水平降低，从而增加血浆同型半胱氨酸水平；同型半胱氨酸通过影响骨胶原交联过程，影响骨代谢，造成骨量减少，高同型半胱氨酸水平增加骨质疏松和骨折风险。2.2.4左旋多巴的使用25 左旋多巴与骨折发生有关。Vestergaard进行一项研究发现，高剂量左旋多巴可增加髋部骨折的风险；这种关系的可能的解释是，左旋多巴的代谢，会造成高同型半胱氨酸血症。2.2.5维生素D缺乏有越来越多的证据表明，维生素D在中枢神经系统中有重要作用作用。人类神经元和小胶质细胞通过1α羟化酶合成1，25-（OH）D3，活性维生素D与维生素D受体（VDR）结合以及多种基因的调控参与神经细胞的分化、增殖和凋亡。VDR在整个大脑中表达，而VDR与1α羟化酶表达最强的部位在与多巴胺有关的中脑黑质神经元中。Matkovits等人发现，在缺乏活性维生素时，脑内多巴胺可以减少VDR信号传递。维生素D还可以通过抑制一氧化氮的合成、发挥抗氧化和抗缺血作用、调节细胞因子的释放，从而发挥神经保护作用。维生素D与帕金森病在基因水平上也有联系。KIM等人通过对PD组和对照组外周血基因的检测发现PD和VDR基因的多态性存在一定的关联。研究发现，帕金森病患者与阿尔茨海默病患者及健康人群相比，有更低水平25羟维生素D。阳光照射不足，膳食摄入不足可以解释这种情况，然而PD与维生素D缺乏因果关系尚不清楚。2.3髋部几何结构与髋部骨折关系髋部骨几何结构指标的测定目前被认为是评估骨质量最佳的无创性方法之一，骨密度联合髋部几何结构可以提高髋部骨折风险预测。运用双能X线骨密度测量仪DXA自带的HSA（hipstructualanalysis）系统，可测量的髋部骨几何结构。人骨质疏松骨量或骨结构丢失时，剩余的骨组织或骨结构也会同时出现代偿性骨结构几何的重新分布，使得骨所承担的压力负荷的增量降至最低,随着股骨颈骨量的损失，受力方向改变，骨结构重塑可致股骨颈几何力学发生变化。帕金森病患者同时存在骨量减少和受力改变，理论上，髋部几何结构会发生变化，然而目前国内外没有此方面研究。3.帕金森病髋部骨折的预防减少跌倒的次数和严重程度可以预防PD患者发生髋部骨折。老年跌倒的预防方案包括矫正视力下降，减少对平衡造成影响的的药物的使用，改善家庭环境，比如增加扶手，改善照明条件，避免地板湿滑等。其次，加强肌肉力量26 和平衡训练，可以减少跌倒。PD患者口服抗骨质疏松的药物也可减少髋部骨折风险。Sato等人在随机、双盲对照试验中发现，二塞膦酸钠可减少帕金森病患者33%髋部骨折的风险，增加2.2%骨密度，阿仑膦酸钠可降低帕金森病患者29%髋部骨折风险,增加3.1%的骨密度。最近一项荟萃分析表明，二塞膦酸钠可以有效降低包括帕金森病在内的神经系统疾病的患者髋部骨折风险，而且服药是安全的。综上所述，PD患者的髋部骨折风险与其跌倒、骨密度减少有关。骨密度减少是多种因素共同造成的，包括营养不良、大剂量左旋多巴的使用、僵直和活动减少、维生素D缺乏。预防跌倒和口服抗骨质疏松药物可以减少PD患者髋部骨折风险。至于PD患者髋部骨几何结构是否改变，有待进一步研究。27 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