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《熄风定颤丸治疗帕金森病的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：学校代号：10471密级：学号：20144295熄风定颤丸治疗帕金森病的临床研究作者姓名：张晶晶导师姓名：马云枝学科专业：中西医结合临床学位类型：临床医学专业学位所属院部：第一临床医学院2017年4月30日 河南中医药大学2017届硕士研究生学位论文熄风定颤丸治疗帕金森病的临床研究研究生姓名：张晶晶导师：马云枝主任医师指导组成员：沈晓明副主任医师李社芳副主任医师朱世瑞主治医师学科、专业：中西医结合临床所属院、部：第一临床医学院中国·郑州2017年4月30日 原创性声明本人所呈交的硕士学位论文，是在导师马云枝教授的指导下，独立进行科学研究工作所取得的成果。除文中已特别加以注明引用的内容外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。特此声明。论文作者（签名）：年ｆ月曰ＬＴ使用授权声明本人己完全了解河南中医药大学有关保留、使用硕士学位论文的相关规定，同意学校保留或向国家有关部门、机构送交本学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权河南中医药大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本论文（注：保密论文在解密后适用本授权声明）。特此声明。论文作者（签名）：导师（签名）：ｎ丨年厂月Ｕｎ年ｆ月，／日１ 目录摘要.........................................................1ABSTRACT.........................................................3前言.........................................................5对象与方法.......................................................71.病例来源...................................................72.诊断标准...................................................73.纳入标准...................................................84.排除标准...................................................95.剔除和脱落标准.............................................96.发生不良事件或脱落病例的处理.............................97.研究方法..................................................108.观察指标..................................................109.临床疗效评定..............................................1110.数据处理及统计学分析.....................................11结果........................................................121.病例资料的分析............................................122.基线比较分析..............................................123.疗效结果..................................................144.安全性评价................................................165.不良事件发生结果分析......................................16 讨论.........................................................171.中医治疗帕金森病的立论依据.................................172.导师对帕金森病的认识.......................................193.熄风定颤丸................................................2004.研究结果分析...............................................23结论.........................................................25问题与展望.......................................................26参考文献.........................................................27致谢.........................................................30附录.........................................................31附录1试验研究调查表.......................................31附录2中英文对照............................................42附录3文献综述.............................................43附录4在校期间论文论著及科研情况...........................58 摘要目的观察熄风定颤丸治疗帕金森病（肝肾阴虚型）的临床疗效及安全性，为临床提供更多的医学证据。方法将符合纳入标准的80例患者，随机分为治疗组40例、对照组39例（其中对照组1例患者脱落已记录）。对照组给予西药常规治疗，治疗组在以上基础上联合熄风定颤丸。本实验观察周期为12周，通过观察两组UPDRS积分及其内相关因子积分、中医证候积分及SF-36生存质量积分情况，分别对两组组内及组间积分进行统计分析比较。结果1.一般资料比较：两组患者入组时性别、年龄、病程、病情分级（Hoechn﹠Yahr分级）等比较均无显著性的统计学差异(P均>0.05),即两组间患者基本情况具有可比性。2.积分基线比较：两组患者在治疗前对UPDRS总评分及其内相关因子积分、中医证候总积分及SF-36积分进行组间比较，无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。3.疗效比较：以上治疗方案均能够改善患者帕金森症状，治疗组总有效率87.5%；对照组总有效率74.36%,P=0.002<0.05有显著差异,即治疗组优于对照组。4.UPDRS积分比较：组内比较，P均<0.05，两种治疗方案均能改善UPDRS积分，组间比较P<0.05有统计学意义，且治疗组效果较对照组更为显著。5.UPDRS相关因子比较：组内比较，两种治疗方案均能改善患者精神、行为和情绪、日常生活能力及运动功能（P均<0.05），三因子分别进行组间比较时治疗组效果更为显著（P均<0.05）。6.中医证候积分比较：组内比较，P均<0.05，两种治疗方案均能改善中医证候，组间比较P<0.05有统计学意义，且治疗组效果较对照组更为显著。7.SF-36生活质量积分：组内比较P均<0.05，即两种治疗方案均能够提高患者生存质量，组间比较P<0.05有统计学意义，且治疗组效果优于对照组。8.安全性检测：治疗后三大常规及肝肾功等相关指标均未发生据临床意义的异常情况及不良事件等，具有一定的安全性。1 结论熄风定颤丸治疗肝肾阴虚型帕金森病时，效果明显。该疗法不仅能改善患者帕金森症状及中医证候，改善精神、情绪，促进患者运动功能恢复，提高日常活动能力，改善生存质量，而且安全可靠。关键词：熄风定颤丸；帕金森病；肝肾阴虚型；临床研究2 ClinicalobservationuponthetreatmentofPDbyXifengDingchanPillZhangJingjing(ClinicofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine)DirectedbyMaYunzhiprofessorAbstractObjective:ThistestobservestheeffectandsecurityproducedbyXifengDingchanPillintreatingPDwiththetypeofinsufficientofLiverandKidney,whichprovesadequatemedicalevidence。Methods：80patientswhomeetthediagnosticcriteriaofPDaredividedintotwogroupsrandomlyandequally;thesegroupsareXifengDingchanPillgroup(40)、controlgroup(39)(Forthereasonthatinthecourseoftheexperinmentonepatientisoffincontrolgroup,aswellhehasbeenrecordedtheincidentindetail.）.Theyaretreatedbybasicalmedicines,ThenthepatientsofXifengDingchanPillgrouparegivenXifengDingchanPill3timesadayandtake1packeverytime，itdependsonthetreatingprincipleofnourishingliverandkidney,nourishingyinandblood,dispellingwindanddredgingcollateralchannels,Itlasts12weeksandaimstoobserveandanalyzeUPDRS,includeitsrelatedfactors,TCMsyndromescore,S-Fqualityoflifepointsandsoonbeforeandafterthetreatmentmethods,andthencomparesthembetweenorwithingroups.Results:1.ComparisonsabouttheirbasicinformationbetweengroupsTherearenoobviousdifferenceandstatisticalsignificancebetweengroupsindemographiccharacteristicssoasage,sex,clinicalcourse,modifiedHoehn-Yahrgradingandsoon(P>0.05),andtheyarecomparable.2.ComparisonsaboutbaselinebetweengroupsbeforetreatingBeforethetesting,Patientsbetweengroupsinthedistributionofdifferencesarenostatisticalsignificance(P>0.05),intermsofUPDRS,TCMsyndromescore,SF-36Questionnaire,Mentation,BehaviorandMood,TheActivitiesofDailyLiving,andMotorExaminationandsoon,sotheyhavecomparabilities.3.ComparisonsaboutClinicalcurativeeffectofUPDRSintotalTheoveralleffectiverateofthegroupsare87.5%、74.36%respectively3 bettwenthejointgroup(XifengDingchanPillcombinedwithwesternmedicine)andthecontrolgroup（P=0.002<0.05）；thatistosay,theexperinmentgroupisthebetter.4.ComparisonsaboutUPDRSAllthesetwowaysofthetreatmentcanimprovesymptomsoftheParkinsondisease,theexperinmentgroupobtainsthebestcurativeeffect.5.ComparisonsabouteachitemoftheUPDRSInfact,theUPDRSisdividedintothreepartsinthisclinicalexperinment(UPDRSⅠ,UPDRSⅠ,UPDRSⅠ),UPDRSⅠisaboutmentation,behaviorandmood,whileUPDRSⅠmeansthattheactivitiesofdailylife,thelastbutnottheleastUPDRSⅠaimsaboutmotorfunction.Allofthesetherapeuticmethodscanimprovementation,behaviorandmood,aswellastheirdailylifeandmotionfunction,whiletheexperinmentgroupgainsthehighercurativeefficacythanthecontrolgroupinthesethreeaspects.6.ComparisonsaboutClinicalcurativeefficacyoftheTCMsyndromeThesetwowaysallcanimprovetheTCMsyndrome,whereas,thecurativeefficacyoftheexperinmentgroupisbest.7.ComparisonsaboutSF-36QuestionnairePatients'sviabilityareobviouslyimprovedbythesetherapeuticmethodsinthescoreofSF-36Questionnaire.Theresultshowsthatthecurativeefficacyoftheexperinmentisthebetterthantheothergroup（P<0.017).8.ComparisonsaboutthesafetyitemsNoadverseeventsandotherrelatedindicatorsthatisofnoclinicalsignificanceareoccurredduringoraftertheexperinment.Thisclinicalresearchprovesthatthesetwotreatmentsarenotonlysafebutasloreliable.ConclusionsThisclinicalexperinmentshowsthatthecurativeefficacyoftakingXifengDingchanPillisbetterthanthecontrolgroup.Ononehand,thistreatmentcanimprovethesyndromeofPDandTCM,improvetheirqualityoflifeandmotorfunctionanddailylifeandsoon,finallyitmakespatientsbeabilitytoliveabetterlife;ontheotherhand,itissaftyandreliableforthePDpatients.Keywords:XifengDingchanPill,thetypeofinsufficientofLiverandKidney,Parkinson'sdisease,Clinicalstudy4 前言帕金森病（Parkinsondisease）属于中枢神经系统-锥体外系的慢性退行性病变而引起的随意运动功能进行性障碍的疾病，临床特点有运动症状和非运动症状。本病通常好发于中老年人，流行病学调查显示：20世纪90年代我国55岁以上PD患者约170万，且发病率随年龄增长而增加，并且随着人口老龄化及环境的日益恶化，我国每年以10万人的速度递增[1]-[2]，目前我国患者人数已经超过200万人。随着社会老龄化的加剧，帕金森的患病人数呈上升趋势[3]-[4]。西医对帕金森病的病因、发病机制等的研究尚不完全清楚，治疗方面，西医以药物治疗为主，手术、康复、心理治疗等为辅。美多巴制剂作为治疗PD的“金药物”，不仅直接补充了减少的多巴胺，而且因其价格合理，但它并不能的阻止病情的进展，而且长期使用多巴胺制剂可能会出现疗效减退和诸多并发症（症状波动如：剂末效应和开-关现象，异动症、精神障碍等）及副作用（如血压过低、恶心呕吐、幻觉或肝肾功能受损等），这些不良反应往往难以纠正，以至于多数医者及帕金森病患者往往会束手无策，从而降低患者的依从性及治疗信心，其次，这些患者不仅饱受运动症状的折磨，而且还往往合并有抑郁、焦虑、失眠、便秘、认知功能障碍等，加之后期药物服用时间的固定性，药物种类多，剂量难以掌握，致使患者自行加减药量或自行换药等，往往使得部分患者未能按时服用，一项由欧洲5个国家患者参与的研究显示：超过70%PD患者不能坚持每天按时服药；以上种种不仅使患者生活质量明显下降，严重影响日常生活及工作，而且给家庭增添极大的经济、生活和心理负担，给社会带来沉重的灾难[5]。因此越来越多的医者将注意力转焦在中医药方面，大量研究表明中医药对本病的治疗尤其是非运动症状的改善具有明显的优势，且副作用较小。研究发现,中药联合西药疗效显著，可以减少美多巴用量，推迟美多巴用药时间，减少并发症，延缓PD进入终末期，从而提高患者生存质量的作用，研究者力图通过中西医结合治疗方法，研究出一套疗效确切、安全有效，可广泛推广的优化综合治疗方案。导师马云枝教授，从医40余载，具有丰富的临床经验，对帕金森病的诊疗具有独到的见解和系统的认识及诊疗方案。早在1996年，在马云枝教授的带领下，课题组首次开展了中医药防治帕金森病(PD)的临床研究工作，首次提出以“滋补肝肾，熄风定颤”的治则。2000年课题组针对PD肝5 肾阴虚型患者研制出纯中药制剂－熄风定颤丸，并通过200例患者进行临床观察发现：其与美多巴联用可达增效减毒之力。2002年课题“熄风定颤丸与美多巴联用对帕金森病减毒增效作用机理的研究”被河南省科技厅立项资助，并完成了药学、药效学、毒理学及临床研究工作，2005年获河南省科技进步二等奖及河南省教育厅科技进步二等奖，2007年马云枝通过“帕金森病分期治疗方案研究”这一课题，发现熄风定颤丸联合美多巴不仅可以提高疗效，而且还指出“早期中医治疗增效”、“中期中西并用增效”、“晚期中西并用增效同时并减少美多巴等毒副作用”的优化治疗方案；2010年成立“河南中医学院中西医结合帕金森病研究所”，马云枝教授任帕金森病研究所所长，并建立“中医帕金森病网”，在不断创造经济效益的同时也扩大了社会影响力，通过不断的工作积累和努力探研，在中西医结合防治帕金森病研究领域积累了丰富的经验和工作基础；2014年编撰《帕金森病中西医结合诊疗学》一书，并于同年课题组再次申请了“帕金森病分期综合治疗方案的临床研究”课题，并被河南省中医药管理局资助，列为河南省中医药科学研究专项课题；再此期间围绕熄风定颤丸共发表相关论文约36篇。综合以上各研究结果表明熄风定颤丸联合西药治疗可充分体现减毒增效、延缓病情发展、延长病程、减少美多巴用量、截断变证等互补优势，而且随着疗程的延长则治疗效果越为明显，而且其可能作用的机制为一、促进多巴胺在体内的代谢，从而避免多巴胺在体内过度蓄积而出现毒副作用，二、提高机体清除氧自由基及抗氧化能力，减轻氧化应激反应所致的损伤作用，三、通过提高Bcl-2蛋白，降低Bax、Caspase3蛋白而实现对黑质-纹状体的神经细胞保护作用。本课题依据于马云枝教授2014年课题，结合其治疗帕金森病的临床经验，再次评价了熄风定颤丸的显著疗效及安全性，通过促进患者运动功能恢复，提高患者生存质量和日常活动能力，改善中医症候和情绪等，达到延缓病情进展，延缓病程进入终末期，降低致残率，减少对帕金森病患者的人力和财力投入，减轻家庭和社会经济负担，并促使帕金森病病人回归社会，其间接经济效益更为客观。6 对象与方法1.病例来源80例纳入者均来自河南中医学院第一附属医院脑病医院的住院及门诊，筛选出依从性好、符合试验纳入标准、自愿参加本试验、自愿接受本实验所采取的相应的治疗方案，并签署知情同意书。2.诊断标准2.1西医诊断标准：参考2006年版中国帕金森病诊断标准[6]：（一）符合帕金森症的诊断：1.运动：随意运动的启动速度减慢。而且随病情的进行性发展，重复性动作的运动速度减低、幅度变小。2.至少存在下列1项特征：①肌肉僵直；②静止性震颤；③姿势不稳（排除因原发性视觉、本体感觉、前庭和小脑功能障碍原因引起者）。（二）支持条件（需具备下列3条及以上者）：1.单侧起病，2.静止性震颤，3.逐渐进展，4.多为持续性、不对称性，5.对左旋多巴反应良好，6.左旋多巴造成了异动症,7.左旋多巴的治疗效果持续≥5年，8.临床病程≥10年。（三）必须排除非帕金森病：1.反复的脑卒中史，伴阶梯状进展的PD样症状，2.反复的脑损伤史，3.有明确的各类脑炎病史,4.非药物致动眼危象，5.症状出现时,曾服用有消耗多巴胺药物和(或)抗精祌病药物，6.1个以上的亲属患病，7.CT或核磁共振扫描可见交通性脑积水或颅脑内肿瘤，7 8.接触已知的神经毒类，9.病情迅速进展或持续缓解，10.用大剂量多巴胺制剂治疗时无效(排除因吸收障碍引起者)，11.发病≥3年，仍局限于单侧，12.伴其它神经系统症状和体征：如共济失调，垂直凝视麻痹；或早期即有严重的、记忆力和言语、执行功能障碍；或一侧病理征阳性等。2.2中医诊断标准：参照20世纪90年代第三届中华全国中医学会——老年医学会制订，隆呈祥整理的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[7]，具体如下：2.2.1病名诊断主症：颤振，运动减少或动作笨拙，颈背僵直，肢体拘痉。兼症：表情缺乏、刻板，言语蹇涩，头胸前倾，上肢失协调，行走拖沓，生活能力下降，或皮质外溢，或智力减退，或精神障碍。其他：①年龄≥55岁以上；②慢性起病；③进行性加重；④诱因可有可无。需具备2个或2个以上主症，同时结合兼证及患者年龄、发病诱因、病情特点等即可诊断为颤证。2.2.2证候诊断表情刻板，病程长，活动笨拙，上肢失协调，下肢行走拖沓，头晕目眩，耳鸣耳聋，口咽干燥，腰膝酸软，低热或五心烦热，颧红盗汗，失眠多梦，健忘，形体消瘦，大便秘结，舌体瘦小，舌暗红，少苔或花剥，细弦或细数。注：参照我国卫生部药政局于规定的中医证候计分法[8]：0分无或正常或未出现，1分：症状较轻或偶尔出现，2分：病情时轻时重或症状间断出现，3分：病情较重，症状比较显著或持续出现或经常出现。主症≥4分，次症≥3分即可诊断为肝肾阴虚型（见附录1：中医证候积分表）。3.纳入标准1）符合以上诸诊断标准者；2）改良Hoehn﹠Yahr分期法病情在1-3期：0期＝无症状；1期＝单侧疾病；1.5期＝单侧＋躯干受累；2期＝双侧疾病+无平衡损害；8 2.5期＝双侧轻度连累，姿势反射稍差能自行恢复；3期＝轻-中度双侧疾病，可有姿势平衡损害，尚能独立进行日常生活；4期＝严重残疾，仍可独自行走或站立；5期=只能做轮椅或卧床，不能独立生活，日常生活活动完全需要外界帮助；3）年龄：≥50且≤75岁者；4）表示自愿参加本实验研究，愿意接受相应的治疗方案，自愿签署知情同意书。4.排除标准1）不符合以上中西医诊断标准及改良Hoehn﹠Yahr分期纳入标准者；2）年龄<50岁或>75岁者；3）有严重心、肾疾病或多脏器衰竭或伴有严重的神经系统疾病者；4）滥用药物史或酗酒史者，过敏体质者；5）参加其他研究或服用有其他药物可能会影响本实验研究结果的患者。5.剔除和脱落标准1）不符合纳入标准而被误纳入的病例2）虽符合纳入标准而纳入后，依从性差，未曾用本课题研究方案治疗的病例；3）试验过程中发生严重不良事件或并发症可能会加重患者病情而影响患者治疗甚则危及生命者，或因特殊生理变化等不宜再继续进行试验者，以上均视为脱落病例。4）受试者自主退出本实验研究者。6.发生不良事件或脱落病例的处理1）当受试者脱落后，研究者应积极尽最大可能的进行家访或电话或网络等方式进行随访追踪，询问理由，记录受试者最后一次使用试验治疗方案的时间，完成相关的的评估项目；2）受试者因严重不良反应、过敏反应或治疗无效而无法继续试验者，研究者应给予及时的、相应的处理措施；3）若两组治疗时出现意外情况，原则上无论是何种意外情况或是否与试验中的治疗有关，均应给予相关处理；9 4）以上情况均应做详细记录并妥善保存相关资料；5）剔除和脱落率≤20％。7.研究方法7.1样本量的估计采用完全随机设计的两样本均数比较时样本含量估算公式(u+u)×σαβ2n=2×[]，结合前期课题研究结果UPDRS评分中：治疗组平δ均下降9.1分，对照组平均下降5.9分,而两组疗效的标准差相等均为4分，要求α=0.05，β=0.10，1-β=0.90，双侧检验u=1.96，u=1.282[9]，αβ求得n≈32.85即33例，考虑失访或脱落病例20%，33×20％＝6.6≈7例，因此每组共需40例共80例。7.2病例分组首先，将符合纳入标准的80例患者按照就诊先后顺序依次编号1-80；其次，按照完全随机设计中随机化方法，使两组病例数比例为1︰1的均衡性分配比例，将40个写有“对”、40个写有“治”的小纸片，分别由他人分别放入40个相同的信封中，并将信封排序打乱；最后，由符合纳入标准的80例患者按照先后就诊顺序依次随机从乱序的信封中随机抽取一个信封，打开信封查看纸片，分别将其归为相应的组别，而后给予对应的治疗方案。备注一、“对”即为对照组，“治”即为治疗组。7.3治疗方案对照组：按照2014年《中国帕金森病治疗指南》（第三版）中所推荐的治疗方案给予西医治疗方案[10]。治疗组：在以上基础上，加用熄风定颤丸，1包/次，3次/日；备注一、熄风定颤丸（6g/包，10包/盒，河南中医药大学第一附属医院制剂科，药物组成：君药：制首乌、制龟板；臣药：“制鳖甲、天麻、僵蚕；佐使药：龙骨、牡蛎、珍珠母、川芎、赤芍，药品批号：豫药制字Z05010604）；二、观察周期为12周。8.观察指标8.1基线观察8.1.1一般资料观测项目：患者的年龄、性别、入院时病情、病程、既往史、过敏史、用药史等。8.1.2治疗前后分别观察两组各项积分表积分情况：帕金森病评分量表(即UPDRS积分表)及其内相关项目UPDRSⅠ、Ⅰ、Ⅰ部分积分、中医证10 候积分及SF-36生存质量积分。8.2安全性指标观察血、尿、粪常规、肝肾功能、生命体征（体温、心率、脉搏、血压）等治疗前、治疗后各检查1次；另外需做好不良事件发生率和出现时间、处理措施及详细记录，脱落病例的处理及详细记录。8.3疗效观察观察及比较患者治疗前后UPDRS积分及其内相关因子积分、中医证候积分、SF-36生活质量调查问表积分（见附录2）。9.临床疗效评定治疗后积分-治疗前积分评定方法为尼莫地平法：疗效指数=×100%，基治疗前积分本痊愈≧90％；显效≧60％；有效≧30％；无效<30％，总有效率临床治愈+显效+有效=×100%。总人数10.数据处理及统计学分析试验数据采用SPSS22.0统计软件处理；所有的统计检验均采取双侧检验，检验水准均采取α=0.05，P≤0.05即为有统计学意义；统计描述：计量资料以（x±s）表示；等级资料用非参数检验；计数资料采用用X2检验；计量资料用t检验或非参数检验，具体为①组内比较：服从正态分布者用采用两组配对样本t检验，不服从正态分布者用两个相关样本的非参数检验，②组间比较：服从正态分布者采用两组独立样本t检验，不服从正态分布者两个独立样本的采用非参数检验。11 结果1病例资料的分析本研究共纳入符合标准的80例肝肾阴虚型帕金森病患者，实际共完成79例：治疗组、对照组分别为40例、39例（在治疗过程中：对照组1例患者因家住外地较远，未能继续进行临床试验研究而视为脱落，已做详细记录）。2基线比较分析2.1两组患者性别比率差异比较表1两组患者性别比较性别组别例数n男例n（%）女n（%）对照组3920（51.28%）19（48.72%）治疗组4021（52.50%）19（47.5%）经2×2表的卡方检验，χ2=0.012，P=0.914。2.2两组患者年龄及病程比较表2两组患者年龄及病程比较组别例数（例）年龄（岁）病程对照组3964.72±5.6452.05±17.67治疗组4065.58±6.3151.30±18.50t-0.6360.185P0.5270.854经检验两组年龄、病程均服从正态分布及方差齐性检验，均经两样本独立t检验：两组年龄相比：P=0.527>0.05，无统计意义，有可比性；两组病程相比：P=0.854>0.05，无统计意义，有可比性。2.3两组病情分级（Hoechn﹠Yahr分级）比较12 表3两组患者病情分级（Hoechn﹠Yahr分级）比较病情分级（Hoechn﹠Yahr分级）（n/例）组别例数1级1.5级2级2.5级3级对照组39491097治疗组40691285由秩和检验中两组等级资料的非参数检验得出Z=-0.106，P=0.916>0.05无统计意义，有可比性。2.4UPDRS总积分疗前比较表4UPDRS总积分疗前比较组别例数（例）治疗前(x±s)tP对照组3979.46±15.891.1860.239治疗组4083.92±17.50经两样本独立t检验：P=0.239>0.05，无统计意义，有可比性。2.5两组UPDRS内各相关项目积分疗前比较表5UPDRS内各相关项目积分疗前比较组别例数治疗前(x±s)（例）UPDRSⅠUPDRSⅠUPDRSⅠ对照组396.15±2.1819.54±6.5553.77±13.62治疗组407.02±1.9020.35±6.4656.55±15.08两组UPDRSⅠ治疗前积分比较：经两样本独立t检验：P=0.062>0.05，无统计意义，有可比性；UPDRSⅠ积分：P=0.812>0.05；UPDRSⅠ积分：P=0.393>0.05有可比性。（备注：UPDRSⅠ为精神、行为和情绪积分，UPDRSⅠ为日常生活活动积分，UPDRSⅠ为运动功能检查积分，以下简略）2.6SF-36总积分及中医证候总积分疗前比较表6SF-36总积分及中医证候总积分疗前比较组别例数（例）治疗前积分(x±s)SF-36总积分中医症候积分对照组3975.33±14.5324.95±3.40治疗组4075.68±17.8824.20±3.84SF-36总积分：经两样本独立t检验：P=0.926>0.05，无统计意义，有可比性；中医证候积分：经两样本独立t检验：P=0.363>0.05，无统计意义，有可比性。13 3疗效结果3.1UPDRS积分临床疗效比较表7两组UPDRS积分临床疗效比较组别例数临床基本显效有效无效总有效（例）痊愈（例）（例）（例）（例）率（%）对照组3908211074.36治疗组4011519587.5治疗组40例,总有效率87.5%；对照组39例,总有效率74.36%,两组治疗后疗效比较,经两组等级资料的秩和检验，Z=-2.125，P=0.034<0.05,有统计学意义。3.2UPDRS总积之组内治疗前后比较表8UPDRS总积分组内治疗前后比较组别例数治疗前(x±s)治疗后(x±s)tp（n）对照组3979.46±15.8943.46±11.9314.522<0.0001治疗组4083.92±17.5037.52±14.5118.238<0.0001经配对t检验P<0.001，具有显著性差异。3.3UPDRS疗后总积分组间比较表9UPDRS疗后总积分组间比较组别例数（例）治疗后(x±s)tP对照组3943.46±11.93-2.1170.037治疗组4037.52±14.51经两独立样本t检验P<0.05，具有显著性差异3.4UPDRS内各相关项目积分之组内治疗前后比较表10UPDRSⅠ积分之组内治疗前后比较组别例数（例）治疗前(x±s)治疗后(x±s)ZP对照组396.15±2.181.82±1.64-5.1750.000治疗组407.02±1.903.55±1.97-5.3400.000经检验治疗后不服从正态分布，两组治疗前后组内比较采用两个相关样本的非14 参数检验，P值均为0.000，具有显著性差异。表11UPDRSⅠ、UPDRSⅠ积分组内治疗前后比较(x±s)项目组别例数治疗前治疗后tp（n）UPDRSⅠ对照组3919.54±6.559.97±2.8213.12<0.0001治疗组4020.35±6.468.12±2.8617.55<0.0001对照组3953.77±13.6231.67±9.5510.46<0.0001UPDRSⅠ治疗组4056.55±15.0825.85±12.1613.96<0.0001在UPDRSⅠ（日常活动）、UPDRSⅠ（运动功能）方面，组内比较分别经配对t检验，P值均小于0.0001，具有显著性差异。3.5UPDRS内各相关项目疗后积分组间比较表12UPDRSⅠ疗后积分组间比较组别例数（例）治疗后(x±s)ZP对照组391.82±1.64-4.4840.000治疗组403.55±1.97经检验治疗后不服从正态分布，两组治疗前后组内比较采用两独立样本的非参数检验，P值均为0.000，具有显著性差异。表13UPDRSⅠ、UPDRSⅠ疗后积分组间比较各项目组别例数（n）疗后(x±s)tPUPDRSⅠ对照组399.97±2.82-2.890.005（日常生治疗组408.12±2.86活活动）UPDRSⅠ对照组3931.67±9.55-2.360.021（运动功治疗组4025.85±12.16能）由上结果：日常活动及运动方面改善时P均<0.05，具有显著性差异，二者合用时效果优于单纯使用西药。15 3.6中医证候积分组内比较表14中医证候积分组内比较组别例数（n）治疗前(x±s)治疗后(x±s)tP对照组3924.95±3.4014.31±5.7310.094<0.0001治疗组4024.20±3.84410.98±5.2414.471<0.0001经配对t检验P值均为0.000<0.001，具有显著性差异。3.7中医证候积疗后组间比较表15中医证候积疗后组间比较组别例数（例）疗后（x±s）tP对照组3914.31±5.73-2.7010.009治疗组4010.98±5.24经两独立样本t检验P=0.009<0.05，有意义。3.9SF-36生活质量积分组内比较表16SF-36生活质量积分组内比较组别例数治疗前（x±s）治疗后（x±s）tP（n）对照组3975.33±14.5382.44±13.41-4.588<0.0001治疗组4075.68±17.8890.62±17.26-8.725<0.0001经配对t检验P值均<0.0001，具有显著性差异。3.10SF-36生活质量积分疗后组间比较表17SF-36生活质量积分疗后组间比较组别例数（例）治疗后（x±s）tP对照组3982.44±13.412.3590.021治疗组4090.62±17.26经经两独立样本t检验P=0.021<0.05，有意义。4.安全性评价两组中三大常规及肝肾功在治疗后均未发生具有临床意义异常情况。5.不良事件发生结果分析两组患者在治疗期间,均未出现不良事件。16 讨论1.中医治疗帕金森病的立论依据1.1肾与帕金森病的关系参阅众多有关帕金森病的相关资料，大多都认为帕金森病的发生与肾脏密不可分。首先，中医基础理论认为第一肾为“作强之官”，“作强”意为动作、劳作、运动、活动时刚韧强劲有力，偏重于体力活动；第二，“伎巧”出于肾者，“伎巧”则为思维、行为等敏捷，精细动作比较灵活，偏重于脑力活动，可见早在古代中医已经认为肾脏与人体肢体运动功能是否灵活、思维或行为是否敏捷等相关。肾主骨，主人体生长发育，肾精肾气充沛，则筋骨得于充养，则筋骨强健有力，动作敏捷、灵活，反之肾气亏虚，肾精不足，则筋骨失充，则筋骨软弱无力，活动不灵，动作迟缓，肢体运动欠灵活，在西医帕金森病诊断标准中四大主证——震颤、肌强直、动作迟缓、姿势异常等，而运动迟缓为诊断帕金森病必备之一，肾精肾气亏虚不足而致肢体活动不灵，动作缓慢则与之呼应。其次，根据《黄帝内经·五脏阴阳应象大论》中五脏应五时，五脏应五气的理论思想；加之《内经·病机十九条》“诸寒收引，皆属于肾”，故肾在时为冬在气为寒；而“收引”即收缩牵引、拘痉、拘挛、挛缩之意，寒邪客于肢体筋脉、经络、关节、肌肉，则经脉、关节收缩、拘挛，甚则挛急作痛，致使关节屈伸不利，身体蜷缩，头颈背部拘痉，肢体筋脉、肌肉收缩，导致患者头向前倾，身体俯屈，或见前臂内收、肘关节屈曲等异常姿势，符合帕金森病患者的异常姿势，所以上述描述的有关由寒邪引起的“收引”诸种症候亦与肾脏密切相关。最后，中医认为肾者主水，肾气具有调节、协调全身水液代谢功能，内经中详细的描述了水液在人体内代谢过程：来源于饮食谷物及水液等，经脾胃运化功能，一方面向上传送于肺，通过肺之宣发与肃降功能，将津液向机体上部及体表周围散布，另一方面向下传输于肾与膀胱，经过肾气的蒸腾及升清降浊作用，清者重新被吸收，重浊者则排出体外，如果水液代谢过程中任何一个环节发生障碍，则水液停留于体内转化为痰饮、水湿等病理产物，又“诸颈项强，皆属于湿”，是故水湿、痰饮之邪流窜肢体筋脉，易致人体颈背及四肢强直、僵硬，活动不利。久之痰饮、水湿等病理产物又反过来进一步影响津液代谢，往往使病情趋于恶化，影响气血在筋脉中的运行，阻滞气机，血行受阻，筋脉失荣，日久生风，则可见则肢体或头部震颤、摇动不安。17 1.2肝与帕金森病的关系中医认为肝在体为筋，筋即经筋，多附于全身骨关节处，具有约束关节，司运动之功能，历代医者认为本病病位在筋，因此帕金森病的发生与肝脏有着密切的联系，下面将从三个方面进行讨论。第一、肝藏血与主疏泄。肝藏血，即肝藏一身之血，调血量，助血行，防出血，《素问·五脏生成》中“足受血而能行”，肝血充足则筋得其养，全身骨骼、关节、肌肉方能收缩自如，运动灵活，动作敏捷；而本病多发于中老年人，生理特点为肾精肾阴渐亏，因“肝肾同源”学说，故肾阴肾精亏虚，则肝阴、肝血化生不足，则筋脉失养，或因肝阴肝血不足，阴不制阳，肝阳偏亢，风阳内动，扰动筋脉，甚则肝阳偏亢日久则化火生风，灼伤筋脉，致使甚则筋脉拘挛，肢体震颤，关节屈曲，运动失灵，动作迟缓、笨拙、减少等，符合帕金森病症状特点。第二、肝在五时应春，五行属木，因此肝脏既具有春天升发之气，又具有木之伸展舒畅、冲和调达之能，即为肝主疏泄功能。元代医家朱震亨在曾提出“肾主闭藏，肝主疏泄”，因此帕金森病人肾阴肾气渐亏，肾的封藏功能下降，则肝之疏泄功能相对偏亢，或扰乱筋脉，或影响气血运行，致使筋脉失养，或因疏泄失常，升发太过，引动肝风内动，扰动筋脉，导致本病的发生。第三，中医认为“诸风掉眩，皆属于肝”，肝主木，木生风，肝应风，因此风邪致病多与肝脏密切相关。风邪致病特点为风性主动、善行、数变，且容易夹杂寒、痰、热邪等，结合帕金森病患者不自主运动-震颤的特点，历代医家及现代医者、研究者，常常将本病与风邪联系起来，因此很多学者从肝风内动来论治帕金森病。1.3从肾、肝与脑的关系来探讨与帕金森病的关系西医认为帕金森病为中脑－－黑质多巴胺能神经元的变性、丢失，中医亦认为颤证的发生与脑有密切的联系[11]如脑者，髓之海，元神之府也，肾者，五脏阴阳之根本也，先天之本，在体合骨，生髓，通脑；《五脏生成》云“诸髓者。皆属于脑”，肾气盛则髓海得充，元神得养，神能驭气，散布感觉、运动之气于四肢百骸、九窍、筋脉、关节、肌肉等，则耳聪目明、嗅觉灵敏、感觉无碍、运动灵活、清劲有力；人至五七、五八之时，肾气渐衰，肾精渐亏，脑窍失于充养，则神之主管感觉运动功能障碍，会出现视力下降、双耳耳鸣甚则失聪、嗅觉减退、感觉异常、运动异常等。从肝与脑的关系来讲，一方面肝藏血，主疏泄，调节全身各个脏腑器官血量的分配，而脑亦需要血的濡养方能发挥其生理功能，而它又依赖于肝的疏泄功能和藏血功能，疏藏有度，气机条畅，气血调和，则脑窍得养，则思维灵敏，动作灵活，感觉及语言等无碍，如肝阴肝血化生不足或肝失疏18 泄，气机不畅，则脑窍失于濡养则可引起相应疾病的发生，如有学者提出“脑-肝-血管”轴，即上游调节系统（脑边缘叶、丘脑、海马、下丘脑等）释放一些神经递质、激素等，中转至肝脏交感和副交感神经，到达下游调节系统，即肝脏的相应的血管、肝内非实质细胞等神经，以达到调节全身血量和血液循环的目的[12]，另一方面肝与脑的关系还可以通过从足厥阴肝经的循行与脑的联系来探讨。足厥阴肝经起于足大趾上行至巅顶部与督脉交于百会穴，而脑位于头深部，可见肝与脑的关系密切相联。1.4肝肾阴虚为帕金森病发病基础帕金森一般多发于中老年人，青中年患此病者较少，《内经·阴阳应象大论》认为“年过四十阴气自半”，“年过六十则阴痿……下虚上实”，《上古天真论》认为女子在七七之时则天癸竭；丈夫五八肾气衰，七八肝气衰，筋不能动，精少且天癸竭，肾脏也衰；而古代之天癸则一般是指肾中之精气充盛到一定阶段时所产生的一种能够推动机体生长、发育的精微物质，因此根据以上内经中认识，人至四十阴气自半，至六十阴痿，女子七七、男子五八时则肾气衰，而古代之年四十、年六十、女子之七七、男子之五八等均相对应于今之中老年时期，是故中老年人生理特点一为阴气虚，一为五脏渐衰，而肾者，先天之本也，肾为五脏六腑阴阳之根本，是故五脏虚衰则以肾虚为主。又根据精血同源理论，肝藏血，肾藏精，精血均来自于水谷之精微者，二者同出一源，是故肝肾同源，从阴阳属性而言，肝者居上，主疏泄功能，肾者位下，主封藏功能，因此肾属阴，肝属阳，二者又能相互制约、互根互用，从五行学说来看，肾应水，肝应木，二者为相生的母子关系，最后从经络理论而言，足厥阴肝经与足少阳肾经、足太阴脾经相交于三阴交，因此肝经之气与肾经之气相同；综上则肝肾关系密切，中老年后五脏阴气渐虚，五脏虚又以肾阴肾精亏虚为主，根据肝肾的密切联系，肾阴肾精亏虚则肝阴肝血化生不足，最终使肝肾阴血俱虚，综上则肝肾阴虚为发病基础，另外也有有关帕金森/颤证证型、证素研究文献综述中，也证明了在肝肾阴虚型居多[13]-[16]。2.导师对帕金森病的认识导师马云枝教授通过自己40余年临床经验，博览群书，研读经典，与时俱进，敢于创新，对帕金森病的有了一套比较系统的认识和独到的见解及相应的治疗方案；笔者在通过三年在临床中搜集帕金森病患者，总结导师在治疗帕金森病时有一下七种证型：肝肾阴虚型（40.78%）、痰热生风型（13.59%）、阳亢化风型（15.53%）、肾精亏虚型（5.83%）、血虚生风型（9.70%）、血瘀生风型（5.83%）、气血亏虚型（8.74%）[17]，通过19 上述结果发现帕金森病患者以肝肾阴虚证型最多见。她认为根据帕金森病发病年龄多为中老年人，根据中医基础理论“年过四十而阴气自半”及肝肾关系，总结此年龄段生理特点为肝肾阴虚，在此生理特点的基础：①情志失调。或为肝郁气滞，血行不畅，瘀阻脉络，日久生风，扰乱筋脉，或为忧思过甚，暗耗阴血，筋脉失养；②劳逸失当。或为动作不休致使筋脉肌肉损伤，或为少动，气虚血行缓慢，筋脉失于条畅，不能自持而生风；③饮食不节。或因偏嗜肥甘厚腻、生冷辛辣之品，或因饮食不规律，久则损伤脾胃，一则影响脾气运化，水湿失运则水液聚而为痰，精微失运，则气血生化乏源，一则脾气受损，统摄血液功能下降，血溢脉外，久则成淤，因此痰浊、瘀血等病理产物阻滞筋脉而动风；④浊毒邪气等损伤筋脉，综上则筋脉失养、受损及受阻而生风，失于约束关节及主司关节运动的功能，产生肢体震颤及僵硬感，引起动作笨拙、失灵，形体姿势异常等等帕金森症状。因此她提出肝肾阴虚为本病的发病基础，筋脉失养，虚风内动为发病机制，病变脏腑主要责至于肝肾，涉及脑、心、脾等脏；病位在筋脉，病理因素为风、火、痰、淤血、虚；病理性质为本虚标实、上实下虚之证，肝肾亏虚于下，阳气偏亢于上，标实为风、火、痰、淤血阻滞为标。诊断上主要依据患者发病年龄、症状、体征、个人史、家族史及排它标准等作出诊断。治疗上，马云枝教授常常在教学查房中讲到，帕金森病属于运动障碍性疾病，属于一种锥体外系的慢性退行性病变，近年来发病率逐年上升，帕金森病不至于致死，但致残率较高，自然病程一般为8-15年，往往容易合并便秘、多汗、排尿障碍、失眠等自主神经功能紊乱及抑郁、焦虑、认知功能障碍等合并病，最终病人往往因为生活不能自理而致死。在现代生物-心理-社会的生物模式下，在药物治疗的基础上强调一般治疗，如疏导病人心理，提高病人信心，强调病人肢体康复锻炼等；药物治疗上，注重治病求本，强调“平时治本，发时治标”。找到疾病根节之所在，从而在最大程度上改善症状，取得更好的效果。因此治疗当紧扣病机，提出“滋补肝肾，潜阳定颤，平肝熄风”为治疗原则，并筛选出有效的方药，根据自己的独到见解，采用现代中药制剂工艺研制出了纯中成药制剂—熄风定颤丸，而且通过大量临床及实验研究发现其疗效确切。3.熄风定颤丸3.1熄风定颤丸的组成及方义解析本方具体药物为：君以制首乌、制龟甲，臣以天麻、僵蚕、制鳖甲，及佐以牡蛎、珍珠母及动物骨骼化石之龙骨，川芎、赤芍，主要用于20 肝肾阴虚，阳亢化风所致的头及肢体震颤，肢体活动不灵或者强直僵硬，或伴头晕头痛等。制首乌，归肝肾经，制用有补益精血的作用，龟甲为血肉有情之品，其味甘咸性寒质重，走肾、肝经，善补肾阴，益精血，二者合用共为君药，则肾阴肾精得充，肝阴肝血得补，达到致病求本的目的，现代研究通过对鱼藤酮所致帕金森病线虫模型的试验研究发现，何首乌提取物能够通过抑制活性氧生成的的作用机制，而抑制由鱼藤酮所导致的多巴胺突触的减少，并且具有神经保护作用[18]。杜沛霖，周雨晴等通过回顾近13年来有关龟甲的研究文献资料，总结发现龟甲具有抗氧化活性、抗脂质过氧化、抑制细胞凋亡和提高免疫力等相关作用[19]；鳖甲甘寒，归肝肾经，在《本经》中将其归为中品，它与龟甲为一组对药，均为血肉有情之品，根据中医“同气相求”理论，可辅助龟甲增强补肝肾，益精血之效；天麻具有性平，主入肝经，平肝息风，现代药理学表明，刘顺金，李娟娟等通过查阅外国文献发现天麻中天麻素能够抑制氧自由基的产生（主要为超氧阴离子和钙超载），提高细胞内GSH（还原性谷胱甘肽）的抗氧化作用，保护神经细胞免受MPP+诱导而产生的细胞凋亡[20],另外周慧君也总结了天麻素中主要成分天麻素（亦为天麻苷）能够通过血脑屏障，通过抑制兴奋性氨基酸的产生及释放，并能降低其受体活性，从而减轻细胞内钙离子内流超载[21]。僵蚕属于虫类血肉有情之品，善爬行、搜剔，飞走迅速，善于搜风剔络，化痰止痉。研究认为其内含丰富生物碱可提高脑对缺血的耐受力，降低脑组织的耗氧量[22]；综上，则此三味药物合用共为臣药，辅助君药，使肝肾得补，精血得益，经络之风得息。中医认为介类等贝壳类药物质重性沉降，具有重镇潜阳之功，而通过大量观察，介类动物大多为水生之物，多生活在水中或介于水陆相接，因此中医根据取象比类，认为介类药性多偏于寒凉，具有较强的滋阴效果，并提出“介类潜阳”[23]，因此本方之中佐以牡蛎、珍珠母及动物骨骼化石之龙骨均可平肝潜阳，避免以防肝阳上亢化火生风，另外马云枝教根据自己多年临床用药经验及对病人的观察发现珍珠母、牡蛎还具有降低肌张力以改善肌强直症状；此外三者质重沉降，尚能镇静安神，可改善PD患者的失眠、焦虑症状。现代药理学研究，用珍珠母研成粉末，给小鼠灌胃，可以明显减少其自主活动，并对戊巴比妥钠的中枢抑制作用具有明显的协同作用；而林海生，曹文红通21 过提取牡蛎中EHOP（即蛋白酶解物，主要为肽类等物质），通过化学实验对照研究发现EHOP具有较强的还原性，且能够清除自由基（如羟基自由基及超氧阴离子等及）[24]；另外杨丽，刘友平等在总结当有关贝壳类药材——牡蛎石决明珍珠母的药物化学及药理学研究资料，总结发现了珍珠母提取液能不仅能够清除活性氧，抗自由基，而且还可以提高抗活性氧酶的活性[25]；吴淑芳[26]通过查阅今年来有关龙骨的药理学研究，总结发现龙骨因其内含有金属镁离子，通过参与神经冲动的传递，维持神经-肌肉应激性等功能活动，减少运动神经末梢Ach递质的释放最终起到抑制中枢神经系统及松弛骨骼肌的作用，从这项研究中可知龙骨能够减少运动末梢的乙酰胆碱的释放从而间接的拮抗帕金森症状，对帕金森病起到间接治疗作用。综上则龙骨、珍珠母的这种清除自由基的作用在氧化应激产生大量自由基而致帕金森病发生机制过程中起重要的作用，具有研究意义。最后导师马云枝教授根据“治风先调血，血行则风自灭”、“久病必瘀”理论，组方时加入川芎、赤芍等以活血化瘀助血运行，此外赤芍尚有养阴柔肝之效，预防内风渐生，以达防微杜渐目的，现代药理学表明，芍药中的有效成分——芍药苷和芍药内酯苷具有抑制细胞凋亡、抑制细胞内钙超载，保护神经细胞等作用。川芎，性散温通，历代被医家认为是“血中之气药”，功善活血行气，使淤血得化，血行得畅，姜宇懋，王丹巧等总结了川芎嗪能够清除氧自由基，抑制钙离子超载，保护线粒体，抑制脂质过氧化及抗细胞凋亡等作用，从而可以减轻帕金森病的发生[27]。综上，结合现代药理学研究，熄风定颤丸中每味单味中药均能直接或间接的影响帕金森病的发生机制而起改善相关症状的目的。纵观全方,则选方精巧，选药精当,君臣合理，配伍严谨。3.2熄风定颤丸相关的研究基础早在1996年，在马云枝教授的带领下，课题组首次开展了中医药防治帕金森病(PD)的临床研究工作，针对肝肾阴虚型PD患者，以“滋补肝肾，熄风定颤”为治则进行临床研究。2000年课题组针对PD肝肾阴虚型患者研制出纯中药制剂－熄风定颤丸，同年该药被郑州市化工医药管理局批准为为院内制剂生产[郑药制剂(2000)BW－10015]，并通过200余例临床观察发现有增效减毒之力。2002年由河南省科技厅立项资助了“熄风定颤丸与美多巴联用对帕金森病减毒增效作用机理的研究”课题，该课题研究了其可能的作用机制，并获河南省科技进步二等奖，同年，熄风定颤丸再22 次被河南省食品药品监督管理局批准为院内制剂生产[豫药制字Z05010604]；2005-2015年由马云枝教授带领的团队先后多次使用熄风定颤丸联合美多巴进行了大量临床疗效观察，结果发现熄风定颤丸联合西药较单独使用使用效好，而且还能降低药物毒副反应发生率[28]-[29],2007年马云枝通过“帕金森病分期治疗方案研究”这一课题，发现熄风定颤丸联合美多巴不仅可以提高疗效，而且还指出“早期中医治疗增效”、“中期中西并用增效”、“晚期中西并用增效同时并减少美多巴等毒副作用”的优化治疗方案。马云枝、白清林先后在2009年级2010年先后两次临床试验研究发现熄风定颤丸除提高疗效外，随着疗程的延长则治疗效果更为明显[30],2010年成立“河南中医学院——中西医结合帕金森病研究所”，马云枝教授任帕金森病研究所所长，并建立“中医帕金森病网”；于2014年编撰《帕金森病中西医结合诊疗学》一书，2014年8月马云枝教授带领课题研究小组再一次成功申请了“帕金森病分期综合治疗方案的临床研究”这一课题，并被河南省中医药管理局资助，列为河南省中医药科学研究专项课题，而且围绕熄风定颤丸的进行的研究在国家级杂志上发表论文多达36篇，2016年由卢静敏，左进红，刘少南等通过计算机检索中文及英文医学相关数据库，收集并筛选出16项有关熄风定颤丸治疗帕金森病的临床研究进行Meta分析，单独使用熄风定颤丸与单纯使用西药治疗帕金森病时则疗效差异无统计学意义，而联合用药疗效更优[31]。以上有关熄风定颤丸的大量临床试验表明熄风定颤丸联合西药治疗可充分体现减毒增效、延缓病情发展、延长病程、减少美多巴用量、截断变证等互补优势，而且随着疗程的延长则治疗效果越为明显。徐明超[32]通过模型大鼠实验研究发现，熄风定颤丸不仅可以促进多巴胺在体内的代谢，从而避免多巴胺在体内过度蓄积而出现毒副作用，另外，还可以提高机体清除氧自由基及抗氧化能力，减轻氧化应激反应所致的损伤作用，从而达到保护神经细胞的作用。朱筱彬[33]则通过模拟帕金森病大鼠模型，将熄风定颤丸按计量高低分为低剂量组、中剂量组及高剂量组，并设立以正常大鼠为对照组，通过观察与细胞凋亡的相关因子Bcl-2蛋白及Bax蛋白、Caspase3蛋白含量来评价不同计量的熄风定颤丸对神经细胞的保护作用机制，结果表明熄风定颤丸对黑质-纹状体的神经细胞保护机制主要是通过提高Bcl-2蛋白，降低Bax、Caspase3蛋白而实现的，而且这种保护机制还与其计量有一定的关系。4.研究结果分析4.1以上治疗方案均能够改善患者帕金森症状，治疗组总有效率23 87.5%；对照组总有效率74.36%,P<0.05有显著差异,即治疗组优于对照组。4.2通过UPDRS总积分及其内相关因子积分情况，组内比较两组均能改善患者精神、行为和情绪、日常生活能力及运动功能（P均<0.05），三因子分别进行组间比较时治疗组效果更为显著（P均<0.05）4.3通过中医证候积分组内比较，P均<0.05，两种治疗方案均能改善中医证候，组间比较P<0.05有统计学意义，且治疗组效果较对照组更为显著。4.4通过SF-36生活质量积分组内比较，P均<0.05即两种治疗方案均能够提高患者生存质量，组间比较P<0.05有统计学意义，且治疗组效果优于对照组。4.5两组治疗后三大常规及肝肾功等相关指标均未发生不良事件及据临床意义的异常情况等，说明具有一定的安全性。24 结论1.肯定了熄风定颤丸治疗帕金森病时的显著疗效，为临床提供依据。2.熄风定颤丸能改善患者帕金森症状运动症状及部分非运动症状，即改善患者运动功能，改善患者精神、行为和情绪，提高日常活动能力，从而提高患者生存质量。3.使用熄风定颤丸治疗帕金森病前后无不良反应，安全指标未发生临床意义异常，具有一定的安全性。25 问题与展望1.本实验纳入患者数量有限，样本量少，观察周期短，虽然治疗效果有效，统计结果有意义，但受多因素影响，尚需进一步严格筛选纳入病例，采取随机、多中心、大样本量、延长病例观察时间并且延长对病人的随访，以便对其进行远期疗效观察，为以后临床诊疗提供充分的医学依据。2.由于研究资金、时间等方面的限；且本病为一种慢性进行性变性病，早期依靠临床四大症状及支持、排除标准进行诊断，缺乏特异的生物学标志物及相应的影像学检查，而本实验未能实现对熄风定颤丸可能的作用机制、相关因子或标志物的影响及影像学检查的改变等进行进一步的研究和探讨。因此需要查阅大量国内外资料有关帕金森病研究的新进展，以进一步探讨和研究以上问题。26 参考文献[1]朱燕波，徐春波，洪伟丽等.帕金森病中医疗效评价评分表的研究[J].世界中医药，2011，6(1)：22-25[2]刘疏影，陈彪.帕金森病流行现状[J].中国现代神经疾病杂志，2016，16(2)：98-101[3]吴江主编.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2005，245-246，[4]苏巧珍，梁宏风，安畅等.帕金森病现代中医病机探讨[J].中国中西医结合杂志，2016，36（12）1515-1517。[5]庞书涛，朱明慧，金兴山.帕金森病治疗的研究进展[J].广东医学，2016，3(21)：3290-3292[6]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.帕金森病诊断[J].中华神经科杂志，2006，39（6）：408-409[7]隆呈祥（整理）.中医老年颤证诊断和疗效评定标准[J].北京中医学院学报1992，12(45)：39-41[8]中华人民共和国卫生部药政局.新药(中药)治疗老年病临床研究指导原则[J].中国医药学报，1989，4(3)：72-74[9]史周华，张雪飞.完全随机设计多个样本率比较样本含量的估计方法[M].中医药统计学，北京：北京科学技术出版社，2009，155[10]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南[J].中华神经科杂志，2014，43(6)：428-433[11]杨宁，过伟峰，刘卫国，王海东.300例帕金森病患者病机证素分布规律探讨[J].南京中医药大学学报，2016,32（6）：540-542[12]魏维，蔡晶，帕金森病的中医证型分布及中医药治疗方药文献分析[J].中医杂志，2013,54（20）：1778-1782[13]顾超，袁灿兴.帕金森病的中医证型分布和用药规律探析[J].上海中医药杂志，2013，47（7）：12-14[14]张丽萍，裘辉，胡珊珊等.裘昌林治疗帕金森病经验[J].中医杂志，2014，55（4）：286-288.[15]闫川慧，张俊龙，郭蕾等.帕金森病中医病机探讨[J].中国中医基础医学杂志，2011，17(09)：940-943[16]窦冠军，郑偕扣，徐强.从“脑-肝-血管”轴初步探讨肝藏血、主疏泄的机制[J].天津中医药,2015,32(2):124-12827 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郑州：河南中医学院，硕士学位论文,201329 致谢首先感谢我的授业恩师、河南中医学院第一附属医院脑病医院名誉院长、国家级名老中医、国家级二级教授、博士生导师马云枝主任医师，三年来，在导师的悉心指导及谆谆教诲下，恩师口传心授，使我的临床及科研能力都得到了很大的提升，感激不尽！而且导师仁厚的品德、渊博的学识、严谨的治学态度、通达的智慧将令我终身受用。感谢母校河南中医药大学及第一附属医院对我的培养，为我提供学习中医的交流平台，提供临床实践的条件，提供提升自己科研能力的各种挑战项目机会，这三年使我的专业知识、临床实践水平及科研能力有了明显的提升，为以后的工作奠定了坚实的基础。感谢一附院全体医护人员在我专科实习过程中对我的关心和帮助，值此，向他们表示深深的谢意！感谢李虹主任医师、刘平主任医师、庄志江主任医师、朱世瑞主治医师、菅艳萍主治医师、刘会军主治医师等在工作、学习和生活中予以我的帮助。感谢谢各位师兄师姐、师弟师妹在我临床及科研工作中对我的指导和帮助，在此，向他们表示衷心的感谢！感谢我的家人，三年来在背后默默的支持我不断学习进步，使我能坚定信念的完成学业，向他们表示崇高的敬意！最后，感谢各位答辩委员会的专家及评委，谢谢你们对我提出宝贵的意见。30 附录附录1试验研究调查表中医证候积分中医证候积分（1）分症状评分标准值0未见颤振头和1颤振幅度≤2.5cm，静止时见于肢体或头部，活动时见于手肢体部□颤振2颤振幅度≤9cm，颤振明显，但病人对手部保持一些自制力3颤振幅度>9厘米，经常存在，醒时即颤振，病人不能自控0未出现1轻度僵直，患侧摇肩幅度在15.1～20度之内颈肩2中度僵直，头下落试验缓慢（+），一侧或双侧受累，重侧僵直□摇肩幅度在10～15度之内3重度僵直，头下落试验很缓慢（++）性，双侧受累，双侧摇肩幅度在0～9.9度之内主0未出现1轻度拘痉，上肢轮替试验（-），下肢患侧摆动时间在≥5s肢体2肢体中度拘痉，上肢轮替试验病侧（+），下肢一侧或双侧症拘痉□受累，重侧摆动时间在3～4.9秒之内3重度拘痉，上肢轮替试验双侧（+）或（++），下肢双侧受累，双侧摆动时间在0～2.9秒之内0无明显改变，头部前屈≤10cm1头部前屈达13cm姿势2头部前屈达15cm,臀部稍屈曲，一侧或双侧手上抬，但仍低改变□于髂棘水平3头部前屈超过15cm,一侧或双手抬过髂棘水平，手部显著屈曲，膝部也屈曲□主症积分□31 中医证候积分（2）分症状评分标准值腰膝0无1腰膝酸软,时而发作□酸软2隐隐酸软,需变换体位,3腰酸如折,持续不已0无1偶有发生头晕□2经常发生3头晕不止,持续发生0无1偶有发生耳鸣□2经常发生3经常发生,不能缓解0无1听力轻度减退耳聋□2听力中度减退3听力重度减退口咽0无1轻微口干咽燥□干燥2口干咽燥,饮水暂解3口干咽燥,饮水不解形体0无1形体轻度消瘦□消瘦2形体中度消瘦3形体极度消瘦五心0无1手足心发热□次烦热2手足欲露衣被外3手足欲握冷物则舒盗汗0无1偶尔出现□颧红2反复出现3经常出现症大便0无11～2日1次□艰涩23～4日1次31周1次0无1每日睡眠不足4～5小少寐时,易醒□2每日睡眠不足2～3小时,入睡困难3彻夜难眠0无1偶尔健忘健忘□2近事遗忘3远事遗忘0正常1舌淡红,薄黄苔舌象□2舌红少津,少苔或花剥苔3舌红体瘦乏津,干裂无苔0正常1脉细数或细弦2脉沉细数或沉细弦脉象□3脉沉细数或沉细弦，无力次症积分□□总分32 统一帕金森病评定量表分症状评分标准值0无1轻微智力受损，持续健忘，能回忆过去部分事情，2中等记忆损害，有定向障碍，解决复杂问题有中等程度的困难，在家中生活功能有轻度但肯定的损害，1.智力损害有时需要鼓励□3严重记忆损害伴时间及（经常有）地点定向障碍，解决问题严重困难4严重记忆损害，仅保留人物定向，不能作出判断或解决问题，生活需要更多的他人帮助精0无神1生动的梦境、2“良性”幻觉，自知力良好行2.思维障碍□3偶而或经常的幻觉或幻想，无自知力，可能影响日为常生活和4持续的幻觉、妄想或富于色彩的精神病，不能自理情0无绪1悲观和内疚时间较正常多，持续时间<1周3.抑郁2持续抑郁（≥1周）□3持续抑郁，伴自主神经症状4持续抑郁伴自主神经症状和自杀念头或意愿0正常1比通常缺少决断力（assertive），较被动4.动力或始2对选择性（非常规）活动无兴趣或动力□动力3对每天的（常规）活动无兴趣或动力4退缩，完全无动力精神、行为和情绪总积分□□0正常5.言语1轻微受影响，无听懂困难□2中度受影响，有时要求重复才听懂33 3严重受影响，经常要求重复才听懂4经常不能理解0正常1轻度但肯定增多，或有夜间流涎6.唾液分泌2中度的唾液分泌过多，或有轻微流涎□3明显过多的唾液伴流涎4明显流涎，需持续擦拭0正常1极少呛咳7.吞咽2偶然呛咳□3需进软食4需要鼻饲或胃造瘘进食0正常1轻微缓慢或字变小8.书写2中度缓慢或字变小，所有字迹均清楚□3严重受影响，不是所有自己均清楚4大多数字迹不清楚0正常1稍慢和笨拙，但不需要帮助9.切割食物2尽管慢和笨拙，但能切割多数食物，需要某种程□和使用餐具度的帮助3需要他人帮助切割食物，但能自己缓慢进食4需要喂食0正常1略慢，不需帮助10.着装2偶尔需要帮助扣扣及将手臂放进袖里□3需要相当多的帮助，但还能独立做某些事情4完全需要帮助0正常1稍慢，但不需要帮助□11.个人卫生2需要帮助淋浴或盆浴，或做个人卫生很慢3洗脸、刷牙、梳头及洗澡均需帮助4保留导尿或其他机械帮助34 0正常1稍慢且笨拙，但无需帮助12.翻身和2能独立翻身或整理床单，但很困难□整理床单3能起始，但不能完成翻身或整理床单4完全需要帮助0无13.跌跤（与1偶有冻结2有时有，少于每天1次□“freezing”无3平均每天1次关者）4多于每天1次日0无常1少见，可有启动困难14.行走中生2有时有冻结□冻结活3经常有，偶有因冻结跌跤活4经常因冻结跌跤动0正常（51轻微困难，可能上肢不摆动或倾向于拖步-1715.行走2中度困难，但稍需或不需帮助□）3严重行走困难，需要帮助4即使给予帮助也不能行走0无1轻微，不常有16.震颤2中度，感觉烦恼□3严重，许多活动受影响4明显，大多数活动受影响0无1偶然有麻木、麻刺感或轻微疼痛17.与帕金2经常有麻木、麻刺感或轻微疼痛，不痛苦森病有关的□3经常的痛苦感感觉主诉4极度的痛苦感0正常1表达、理解和（或）音量轻度下降18.言语（表2单音调，含糊但可听懂，中度受损□达）3明显损害，难以听懂4无法听懂35 0正常1略呆板，可能是正常的“面无表情”2轻度但肯定是面部表情差19.面部表情□3中度表情呆板，有时张口4面具脸，几乎完全没有表情，口张开在0.6厘米或以上20.静止性震面部□颤（面部、嘴0无唇颌□唇、下颌、右1轻度，有时出现左上肢□上肢、左上2幅度小而持续，或中等幅度间断出现右上肢□肢、右下肢及3幅度中等，多数时间出现左下肢□左下肢分别4幅度大，多数时间出现右下肢□评定）21.手部动作0无或姿势性震1轻度，活动时出现左上肢□颤（右上肢、2幅度中等，活动时出现右上肢□左上肢分别3幅度中等，持物或活动时出现评定）4幅度大，影响进食22.强直（取坐位放松，以大节的被动活0无颈部□动来判断，可1轻度，或仅在镜像运动及加强试验时可查左上肢□忽略“齿轮样出右上肢□感觉”；颈、2轻到中度左下肢□右上肢、左上3明显，但活动范围不受限右下肢□肢、右下肢及4严重，活动范围受限左下肢分别评定）23.手指拍打0正常（≥15次/5秒）试验（拇食指1轻度减慢和（或）幅度减小（11～14次/5尽可能大幅秒）左手□度、快速地做2中度障碍，有肯定的早期疲劳现象，运动右手□连续对掌动中可以有偶尔的停顿（7～10次/5秒）作；右手、左3严重障碍，动作起始困难或运动中有停顿36 手分别评定）（3～6次/5秒）4几乎不能执行动作（0～2次/5秒）24.手运动（尽0正常可能大幅度1轻度减慢或幅度减小做快速连续2中度障碍，有肯定的早期疲劳现象，运动左手□伸掌握动作，中可以有偶尔的停顿右手□两手分别做，3严重障碍，动作起始时经常犹豫或运动中分别评定）有停顿4几乎不能执行动作25.轮替动作0正常（两手垂直1轻度减慢或幅度减小或水平作最2中度障碍，有肯定的早期疲劳现象，偶在左手□大幅度旋前运动中出现停顿右手□旋后动作，双3严重障碍，动作起始时经常犹豫或运动中手同时动作，有停顿分别评定）4几乎不能执行动作26.腿部灵活0正常性（连续快速1轻度减慢或幅度减小脚后跟踏地，2中度障碍，有肯定的早期疲劳现象，偶在腿完全抬高，运动中出现停顿左下肢□幅度约3英3严重障碍，动作起始时经常犹豫或运动中右下肢□寸，分别评有停顿定）4几乎不能执行动作0正常27.起立(患者1缓慢，或可能需要试1次以上双手臂抱胸2需扶扶手站起从直背木或□3向后倒的倾向，必须试几次才能站起，但金属椅子站不需帮助起)4没有帮助不能站起0正常直立1不很直，轻度前倾，可能是正常老年人的28.姿势姿势□2中度前倾，肯定是不正常，可能有轻度的向一侧倾斜37 3严重前倾伴脊柱后突，可能有中度地向一侧倾斜4显著屈曲，姿势极度异常0正常1行走缓慢，可有曳步，步距小，但无慌张步态或前冲步态29.步态□2行走困难，但还不需要帮助，可有某种程度的慌张步态、小步或前冲3严重异常步态，行走需帮助4即使给予帮助也不能行走30.姿势的稳定性（突然向0正常后拉双肩时1后倾，无需帮助可自行恢复所引起姿势2无姿势反应，如果不扶可能摔倒□反应，患者应3非常不稳，有自发的失去平衡现象睁眼直立，双4不借助外界帮助不能站立脚略分开并做好准备）31.躯体少动0无（梳头缓慢，1略慢，似乎是故意的，在某些人可能是正手臂摆动减常的，幅度可能减小少，幅度减2运动呈轻度缓慢和减少，肯定不正常，或□小，整体活动幅度减小减少）3中度缓慢，运动缺乏或幅度小4明显缓慢，运动缺乏或幅度小日常活动能力检查（5-17）□□□运动检查总积分（18-31）□□□UPDRS总分值□□□38 SF-36健康调查简表SF-36健康调查简表（1）分条目评分标准值1差；2一般；31.总体来讲，您的健康状况是好；4很好；5非□常好1比1年前差多了；2比1年前差一些；2.跟1年以前比您觉得自己的健康状况是3跟1年前差不□多；4比1年前好一些；5比1年前好多重体力活动。如跑步举重、参加剧烈□运动等适度的活动。如移动一张桌子、扫地、□3.以下问题打太极拳、做简单体操等都和日常活手提日用品。如买菜、购物等□动有关。请上几层楼梯□您想一想，1限制很大；您的健康状上一层楼梯□2有些限制；况是否限制弯腰、屈膝、下蹲□了这些活3毫无限制动？如果有步行1500米以上的路程□限制，程度步行1000米的路程□如何？步行100米的路程□自己洗澡、穿衣□4.过去4个减少了工作或其他活动时间□星期里，您的工作和日本来想要做的事情只能完成一部分□常活动有无1是；因为身体健想要干的工作或活动种类受到限制□2不是康的原因而完成工作或其他活动困难增多(比如出现以下这□需要额外的努力)些问题？39 5.过去4个1是；星期里，您减少了工作或活动时间□2不是的工作和日常活动有无本来想要做的事情只能完成一部分□因为情绪的原因(如压抑□或忧虑)而出干事情不如平时仔细现以下这些问题1影响非常大；6.过去4个星期里，您的健康或情绪不好在多大程2影响很大；度上影响了您与家人、朋友、邻居或集体的正常社3中等影响；□4有一点影响；会交往5完全没有影响1很严重疼痛；2严重疼痛；7.在过去4个星期里，您有身体疼痛吗3中等疼痛；□4有一点疼痛；5完全没有疼痛1影响非常大；2影响很大；8.在过去4个星期里，您的身体疼痛影响了您的工3中等影响；□作和家务吗4有一点影响；5完全没有影响1没有这种感觉；2小部分时间；9.以下这些3一部分时间；4比较多时间；问题是关于您觉得生活充实5大部分时间；□6所有的时间过去1个月里您自己的感1所有的时间；您是一个敏感的人2大部分时间；□觉，对每一条3比较多时间；4一部分时间；您的情绪非常不好，什么事问题所说的5小部分时间；□都不能使您高兴起来6没有这种感觉事情，您的情1没有这种感觉；您的心理很平静2小部分时间；□况是什么样的3一部分时间；4比较多时间；您做事精力充沛5大部分时间；□6所有的时间40 1所有的时间；您的情绪低落□2大部分时间；3比较多时间；4一部分时间；您觉得筋疲力尽□5小部分时间；6没有这种感觉1没有这种感觉；2小部分时间；3一部分时间；您是个快乐的人□4比较多时间；5大部分时间；6所有的时间1所有的时间；您感觉厌烦□2大部分时间；10.不健康影响了您的社会活动(如走亲访友)3比较多时间；4一部分时间；□5小部分时间；6没有这种感觉1绝对正确；我好象比别人容易生病□2大部分正确；我认为我的健康状况在变3不能肯定；11.请看下列每一条问坏4大部分错误；□题，哪一种答案最符5绝对错误合您的情况？1绝对错误；我跟周围人一样健康□2大部分错误；3不能肯定；我的健康状况非常好4大部分正确；□5绝对正确□□总分□41 附录2中英文对照中文名称英文全写帕金森病Parkinson'sdisease针刺Acupuncture熄风定颤丸XifengDingchanPill多巴胺制剂Dopaminepreparation多巴胺受体激动剂Dopaminereceptoragonists改良Hoehn-Yahr分级ModifiedHoehn-YahrGrading统一帕金森病评定量表(UPDRS）UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale精神、运动和情绪Mentation,BehaviorandMood日常生活活动ActivitiesofDailyLife运动检查MotorExamination中医证候SymptomofTraditionalChineseMedicineSF-36生活质量表SF-36Questionnaire单胺氧化酶MonoamineOxidase-B（MAO-B）滋补肝肾NourishingtheLiverandKidney滋阴养血NourishingYinandBlood祛风通络DispellingwindandDredgingcollateralchannels循证医学Evidence-basedMedicine42 附录3文献综述中西医结合对帕金森病的研究进展1祖国医学对帕金森病的研究1.1中医对PD的研究历史历程祖国医学对帕金森病的认识较西医早，查阅中国古代众多医史文献记载，并没有直接以“帕金森病”或“震颤麻痹”命名，根据帕金森病患者临床表现特点，结合中医症候学，将其归属于“颤证”一病范畴，但也有学者认为帕金森病患者个体表现差异，有以震颤为主，有以肢体强硬僵直为主，或以二者兼有，因此将其分为颤证、痉证和混合型三大类[1]。笔者经过查阅大量古文献资料发现，在明代以前对本病的认识多是以描述为主，而明代以后则对本病从症状到诊断、治疗有了比较系统的认识。中医学对PD的描述最早可追朔到《黄帝内经》时代[2],如《素问·至真要大论》记载有“掉”“强直”“项强”等，如“诸风掉眩，皆属于肝”，“诸寒收引，皆属于肾”，“诸颈项强，皆属于湿”，“诸暴强直，皆属于风”，掉者，振掉，含震颤之意，收引即筋脉拘紧、拘挛之意，以上描述符合帕金森病之震颤、肌强直等运动症状,也间接提出此病与肝肾关系密切，发病病理因素与风寒湿等邪有关，为后世医家认识此病奠定了理论基础；《内径》认为：肾为作强之官，主伎巧，“作强”意为动作、劳作、运动、活动时刚韧强劲有力，偏重于体力活动，“伎巧”则为思维、行为等敏捷，精细动作比较灵活，偏重于脑力活动，可见早在古代中医已经认识到肾脏与人体肢体运动功的灵活性及思维或行为的敏捷性等密切相关，如若肾阴肾阳等亏虚，则动作笨拙，运动速度减慢、运动幅度减小，甚则精细动作不能，符合帕金森病患者动作迟缓及运动减少等特点；另外在《素问》中《脉药精微论篇》描述了一系列症状如：头倾、背曲肩随、转摇、屈伸不能、振掉等均符合帕金森病之震颤、肌强直、姿势异常（头向前倾、身体俯屈）等。汉唐时期，东汉张仲景通过“太阳病，项背强几几然”（其中几几然即项背僵硬、转侧困难、活动不灵等），及“病者，身热足寒，颈项强急……独头动摇”，分别描述了太阳病之项背强直、头摇为患。至唐·孙思邀《千金方》记载“积年八风五痉，举身弹曳,不得转侧,行步跋,不能收摄”，其中“痉”、“弹曳”、不能转侧、收摄等，这些特征与PD的动作迟缓和步态障碍、姿势异常等相应,另外还自拟方“金牙酒”治疗本病。宋金元时期，张子和则收集并记载了第一例以震颤麻痹特征患者；到了明代各医者则对本病形成了系统的认识，多项著作均设立专题进行论述，如朝孙一奎在则第一次以43 颤振为命名，并在《赤水玄珠》一书中专设颤振一节，指出“莫能任持”的特点，即不受随意控制；王肯堂认为本病属“风”,专设“诸风门”，根据动摇部位不同，分仅手足动或仅头动两大类型，且提出该病发病年龄始于中年，多见于老年。清代医者则多在前人的基础上，更深入的阐述本病的病因病机及立法方药等，如高鼓峰认为“振摇不能自持”的原因责至于气血亏虚，用药时须大补气血，方选人参养荣汤等；何梦瑶则认为颤振为风火之象，由风火盛而脾虚，并提出使用定振丸治疗老年战振。1.2病因病机1.2.1古中医学对颤证病因病机的探析《素问·阴阳应象大论》中“风盛则动”，认为但凡是以肢体摇动为主要症状者，则属于风象，与风邪有关，包括内风和外风；又《灵枢·邪客》云：“邪气恶血，不得留住，留则伤筋络骨关节，不得屈伸，故拘挛也”，即指出强直拘挛者于瘀血有关；综上结合有关其他内经中相关描述总结发现，《黄帝内经》认为颤证是与肝肾有关，病理因素可能与风寒湿三邪及痰瘀有关。明代楼英在《医学纲目·颤振》具体描述该病发病特点及发病机制为“颤，摇也；振，动也。风火相乘，动摇之象，比之瘛瘲，其势为缓”，“风颤者，以风入肝脏经络，上气不守正位，故使头招面摇，手足颤掉也”，还提出有风热、风寒、风邪夹湿痰之别，与肝密切不可分；清代高鼓峰认为本病病机多是由于气血两虚，筋脉失养。1.2.2现代中医学对颤证病因病机的认识目前，历代中医学者对于帕金森病病机的研究多局限于脏腑辩证，绝大多数认为与肝脾肾关系密切，如：王永炎院士认为本病病机复杂，总属本虚标实之证，而本虚为本病发病基础，标实则为发病依据，内风则为发病动因，本虚以肝肾亏虚为本，涉及心、脾胃等，标实则为死血、顽痰，因虚风旋动，夹瘀夹痰而发[3]。国医大师张学文认为其病机为肝肾阴虚，虚风内动，扰动筋脉或致筋脉失濡，脑窍失养所致[4]。上海市中医院脑病科帕金森病特色专科学术带头人李如奎教授认为其病因主要为外感邪气、五脏虚损、气血失摄、跌扑损伤等方面，多由年老体虚、五脏精气虚衰，脑失所充，或长期慢性劳损所致，其病理性质为本虚标实，肝肾阴虚、气血亏虚为本，风、痰、火、瘀为标，同时受到环境污染、饮食不洁、痰火瘀滞及毒邪的影响[5]，符文彬教授则认为帕金森病患者动作迟缓、运动减少及强直僵硬、面具脸、情绪低落等为一系列类阴性症状，故认为其病机为阳气虚弱，经脉失养[6]。全国名老中医郑绍周教授悬壶50余载，认为其病因与风、寒、湿、虚、痰、瘀、疲等有关，总病机为本虚标实，肝脾肾44 亏虚，风、痰、火为标[7]，马云枝认为肝肾亏虚、筋脉失养是帕金森病的发病基础，脾虚痰浊瘀血内生是病机关键[8]；闫川慧、张俊龙等认为肾虚为帕金森病的基本病机[9]；而蔡鑫昆、吴林等则认为肺为PD关键病变脏器，肺主一身之气的运行及生成，而气既能生血又能行血；如肺脏受损，生气有碍，一方面化血不足，血虚生风；另一方面气推血无力，易滞留成淤，招致肢体抖动、发硬及运动笨拙、缓慢[10]；郭旭堂、梁健芬、张新博认为帕金森病属于中医学风病的范畴，病位主要在脑，着于筋脉，辩证属于本虚标实之证，以肾虚为本，与脾肾等关系密切，标实为“内风”、“瘀血”、“痰浊”等，而内风则是贯穿本病始终的关键因素[11]，顾超、袁灿兴通过查阅近20年文献归纳出帕金森病的15个病因病机要素，实证以痰、瘀、风为主，虚证以肾虚及气血两虚为主[12]。1.3帕金森病的辨证论治辨证论治是整个中医体系的特色和精华，历代中医学者赋予其丰富内含。王永炎院士根据自己多年临床经验及对帕金森病的独到见解，在治疗上提出以“平肝熄风、活血化瘀”为通则；郑绍周教授则根据肝脾肾亏虚为本，风、痰、火为标的总病机，谨守《金匮要略》中“当以温药和之”为大法，提出以补肾活血化痰的临证施治原则，总结临床常见三种证型：肝肾阴虚型、气血亏虚型及痰瘀阻络证[13]。李如奎教授根据自己50余年临床经验及对帕金森并病因病机的认识，在自拟止颤汤，并以其为主方，辩证施治，随证加减，如气血亏虚者以益气养血，熄风定颤，加用八珍汤，阴虚阳亢者兼顾滋补肝肾，育阴潜阳，加用大定风珠，髓海不足者加用龟鹿二仙胶，痰热动风者加用导痰汤，瘀血动风等以活血化瘀，熄风定颤，加用通窍活血汤[14]，裘昌林教授则经多年临床观察，认为颤证多有风阳上扰、痰热动风、肝肾不足、气血亏虚及阴阳两虚5中证型，而前三者多见于早期，晚期则以气血亏虚、阴阳两虚为主，但在临床中肝肾不足者最为多见[15]。本人自跟随导师——国家级名老中医专家马云枝教授临床学习过程中搜集的103例PD患者，总结出七种证型：阴虚风动型（肝肾阴虚为主）（40.78%）、阳亢化风型（15.53%）、痰热生风型（13.59%）、血虚生风型（9.70%）、血瘀生风型（5.83%）、肾精亏虚型（5.83%）、气血亏虚型（8.74%）等七种证型，其中以阴虚风动型（40.78%）在临床中应用最为广泛[16];顾超，袁灿兴则通过大量文献，分析、统计和总结了有关帕金森病的中医辨证分型概况，结果总结了5个最为常见的证型，依次为：肝肾不足型、气血亏虚型、气滞血瘀型、肾精亏虚型、阴虚风动型等，共占总频次的72．9%[12]。陈婉珉、郑春叶、连新福等借助临床流行病学研究的45 方法，运用频数分析、K-means聚类分析对本病进行分类,初步得出以下结论：在PD早期以肾阳亏虚、肝肾阴虚、痰热瘀血风动型多见；中期则以虚证为主，表现在肾阳虚和气血两虚；晚期,虚象更为明显[17]。罗瑞静等总结近20年资料，发现有肝肾阴虚型、气血两虚型、痰热动风型、气滞血瘀型、肝风内动型、风痰阻络型、痰湿阻络型、血瘀阻络型等[18]。何东风、王福月等善于采用六经厥阴辩证施治[19].杨宁，过伟峰等通过横断面调查法按不同年龄阶段分层取样纳入300例患者，结果提示肝肾阴虚为本，在此基础上又风痰瘀组型、血瘀动风型、痰热动风型及风痰阻络型[20]，魏维，蔡晶通过符合标准的116篇有关帕金森病证型研究文献发现共涉及14中证型，其中以肝肾阴虚型最多（55.2%），其次为肾虚血瘀型（11.2%）、肝肾不足，虚风内动型（6.9%）、气血两虚（5.2%）等[21]。1.4名医验方的研究杨明会教授以肾虚血瘀为病机，拟定补肾活血法为治则，善用补肾之山萸肉、何首乌、肉苁蓉，活血之当归、赤芍、川芎类，同时还善用虫类药物[22]。李如奎[23]教授创止颤汤，功善补肝肾、调气血、柔肝泻火、熄风定颤，主治帕金森病以肝肾阴虚、气血不足者，药物组成主要由黄芪、知母、丹参、钩藤、升麻、大黄等药物组成。张可可、马云枝[24]通过运用镇肝熄风汤联合多巴丝肼片的临床观察研究发现：镇肝熄风汤有效，且可缩小美多巴量。王艳昕、鲍远程、许珍晶等在选取的50例帕金森患者中，随机分为对照组（口服苯海拉明）和治疗组（给予抗震止痉胶囊）各25例，结果表明，两组均可改善帕金森患者的运动功能，且两组疗效相当；两组在改善帕金森患者的日常生活能力方面疗效相当；而在观察两组在治疗过程中出现的不良反应中结果显示抗震止痉胶囊的不良反应少于对照组，也未出现运动并发症，大大提高了帕金森患者的依从性[25]。王天才、李睿、雷改平等[26]研究发现60例帕金森患者服用金花止颤片6个月后，总有效率为91.67%；马云枝、郑太昌等[27]临床研究发现熄风定颤丸治疗肝肾阴虚型帕金森病疗效显著；在70例纳入标准的帕金森患者中，随机分为对照组与治疗组，结果显示治疗组明显优于对照组（P<0.01）。1.6单味中药在帕金森病中的应用任志丽，左萍萍等，通过查阅近年大量中药方面相关药理实验等文献研究，从神经干细胞生物学及中枢神经系统常见疾病方面着手，结果显示，单味中药、中成药提取物及中药复方可以有效的改善机体内环境平衡，促进神经元的再生和损伤修复等[28]；而顾超、袁灿兴[12]则综述了帕金森病的用药规律，其中使用频率较高的前10味中药分别为：白芍（2.9%）、山萸46 肉（2.8%）、熟地黄（2.6%）、肉苁蓉、白术、川芎、枸杞（各为2.4%）、黄芪（2.3%）、天麻、炙甘草（各为2.0%）；魏维，蔡晶[21]等也综述分析了单味中药在帕金森病中应用分布规律，共涉及110余种，总使用频次1943次，前10味由高到底为：白芍（2.9%）、何首乌（4.5%）、山茱萸（4.5%）、当归、熟地黄、川芎（各为4.4%）、天麻（4.2%）、龟甲（3.5%）、丹参（3.1%），僵蚕（2.7%）；结合以上研究及导师马云枝教授治疗帕金森病时用药规率，现简述如下。白芍，毛茛科植物，以其根为药材主要部分，而芍药苷为其活性物质，有研究者综述了芍药苷对纹状体及黑质中损伤的多巴胺能神经元具有拮抗作用，从而改善PD症状[29]，可能的作用机制为调节M型胆碱受体的信号传递，抑制钙离子超载，激活腺苷受体A1，保护神经细胞等[30]，张淑香，王术平则综述前人报道中发现，芍药苷具有稳定线粒体膜，抑制氧化自由基（尤其是过氧化氢）诱导的PC12细胞及SH-SY5Y细胞的凋亡，从而保护神经元[31]，研究者通过MPTP制备的PD小鼠模型进行动物模拟实验，结果发现白芍提取物可能通过升高大脑黑质中SOD（超氧化物歧化酶）及GSH－Px（谷胱甘肽过氧化物酶）活性，降低MDA（丙二醛）水平，通过抑制氧化应激达到保护多巴胺能神经元[32]。山茱萸，为世界名贵药材之一，别名蜀枣、实枣、山萸肉等，它含有多种化学成分，包括环烯醚萜类、黄酮类、有机酸及鞣质等，其在中枢神经系统中的应用机理为保护神经细胞，抑制细胞凋亡，作用机制为抑制自由基损伤及炎症反应、降低钙超载、调节细胞凋亡相关因子等，另外还具有较强的抗氧化能力[33]，因其具有降低钙离子超载，保护脑细胞而应用于脑血管疾病，抗氧化、延缓衰老，改善记忆功能而应用于阿尔茨海默病，抗肿瘤作用应用于肝癌及宫颈癌[34]。枳实，为酸橙或甜橙的干燥幼果，其主要活性成分有挥发油、黄酮苷及生物碱类等，其中黄酮苷类诸如橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷等可能通过增加胃动素（MTL）的机制，促使功能性消化不良大鼠的胃排空，促进小肠的推进，另外枳实提取物还具有较好的抗焦虑作用[35]，对于帕金森病合并便秘及焦虑有改善作用。厚朴，有效活性成分之一为厚朴酚，其内含有酚羟基及烯丙基而极易被氧化，因此具有较强的清除氧自由基及过氧自由基的能力，能对抗脂质过氧化，增强抗氧化酶活性，对中枢神经系统神经元细胞具有保护作用，提示可能对中枢神经系统变性性疾病具有潜在应用价值，另外它有松弛肌肉作用[36]，另外张淑洁，钟凌云在总结有关厚朴主要化学成分及药理学研47 究相关文献时发现厚朴酚对由MPTP诱导的帕金森模型小鼠多巴胺能神经元具有保护作用，其可能的作用机制为多巴胺能神经元提供营养物质，从而促进其生存、生长及分化，另外厚朴酚还具有中枢抑制作用，并能松弛肌肉，有助于降低帕金森病患者肌张力及便秘情况[37]。2帕金森病的针灸治疗针刺是我国传统医院的一种诊疗方法，其疗效肯定，自古以来针刺治疗疾病的效果较为广大人民所接受和认可，并且得到了国际上的认可。尹洪娜，韩超等人[38]通过使用计算机在Pubmed、EMBASE、中国知网、维普等数据库中输入针刺、针灸、帕金森病等词条，搜集有关针刺治疗帕金森病的临床试验研究文献，将符合标准的随机对照试验进行Meta分析,在对纳入的9篇文献665名患者的进行分析，结果提示针刺效果显著，差异有统计学意义,结果提示针刺对于帕金森病具有显著的疗效。早在《内经·异法方宜论篇》就曾提出震颤拘挛等肢体病变可以采取针灸（微针）的治疗方法；《灵枢·根结》“少阳为枢……枢折则骨不安于地，骨摇着取少阳”指出“骨摇者”可取少阳经脉之穴，《灵枢·经脉》篇也有记载云“督脉……实则脊强，虚则头重，高摇之”提示强直者、摇动者可选取督脉上穴位。段宜珂、马祖彬、王春荣[39]曾运用针刺疗法有效的治疗1例帕金森患者，治则以益气养血、补益肝肾，熄风止颤为主，取穴原则以头部及足厥阴肝经为主；侯宏、张海峰、周世江、石月杰等[40]在纳入标准的61例帕金森患者中，随机分为粗针组31例及美多巴组30例进行对照研究发现：粗针可以有效的改善和减缓PD肌强直的进展速度，疗效可靠。2西医对于帕金森病的认识1帕金森的病因1.1年龄因素帕金森病，是锥体外系的一种慢性进行性退行性病变，好发于中老年人。人至中老年后各个脏器机能减退，部分体内化学物质逐渐减少，随着年龄的增长，黑质-纹状体中的多巴胺能神经元也逐渐减少，只有其减少到一定数目时，则可能产生PD症状。因此大多数研究者均认为高龄可能是帕金森病发生的一个危险因素。虽然随着年龄的不断增长，黑质中多巴胺能神经元数量不断减少，帕金森病的发病率则不断升高，但相比于没有发生帕金森病的患者而言，则知年龄因素仅可能是促使帕金森病发生的一个方面，但并不是绝对因素，这使得越来越多的研究者相信帕金森病的发生是年龄、遗传、环境等因素相互作用的结果，而非单一因素引起，例如Nagayama、Diederich等分别通过研究发现年龄与帕金森病的发生关系不48 大。1.2遗传和基因因素研究者发现帕金森病虽然多为散发性，但结合患者家族史情况进行流行病学调查，发现仍有10%-20%的患者有家族聚集倾向,为我们从症状到病理再到遗传基因等认识，开辟了新的道路，提供了新的思路，随着家族性帕金森病致病基因的不断发现，在现代生物学技术及医学、基因技术的不断发展的背景下，因此越来越多的研究者将帕金森病的研究方向上升到从分子水平、遗传基因等方面做为靶点，更深入的了解和探讨了帕金森病的病因、发病机制及相关性，为以后帕金森病的诊断提供更为客观可靠的依据，为患者提供新的、疗效确切的基因治疗方案。然而目前有关帕金森病的遗传基因繁多，数目不一，种类不一，各抒己见，目前研究热点基因有PARK基因、LRRK基因、SNCA基因、PINK基因及Parkin基因等，如有研究提出已经明确的相关遗传基因大约有16种，这些基因多位于常染色体上，遗传形式有显性遗传和隐性遗传，其中包括7种常染色体显性遗传（PARK13/4/5/8/10/11）及5种常染色体隐性遗传（PARK2/6/7/9/15）和4种其他遗传方式(PARK13/14/16和其他)，而通过X（PARK112）或Y等性遗传方式遗传者罕见[41],然而孟晓轲，李和平则认为LRRK2基因在家族性帕金森病遗传基因中的最常见，尤其是在典型的帕金森病发病晚期时起主要作用，这种主要位于常染色体上，遗传方式为显性遗传[42]。1.3环境因素自从20世纪80年代初美国学者观察到一些吸毒者注射被MPTP（1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氢吡啶）污染后的麻醉品后，部分幸存者竟出现了典型的PD症状，加之再后来的动物实验中使用MPTP可造出PD模型动物，这使得越来越多的研究者则聚焦于环境因素对帕金森病的影响，并且开始认为环境因素可能是帕金森病发生的一个危险因素，这些环境因素有农药如杀虫剂、除草剂、或工业重金属、工业废物与毒物（如油漆稀释剂、及氰化物、一氧化碳等）吸烟、饮食习惯等，其中常用农药如百草枯、鱼藤酮等已被证明与MPTP有着类似的结构，通过对多巴胺能神经元产生毒性作用而引起帕金森样症状。例如研究发现农村发病比例较城市高[43],长期接触重金属物质（诸如铁、锰、铅、铜等）的工人较之其他工作环境的工人发病率高[44],Ascherio等曾对部分习惯饮用咖啡的男性观察发现经常饮用咖啡较不经常饮用者发生率低；流行病学调查发现吸烟与帕金森病的发生呈负相关，即吸烟者较不吸烟者发生帕金森病的概率低50%左右，这可能是因为香烟中含有尼古丁，它通过激动中脑黑质及纹状体系49 统中nAChRs途径实现对多巴胺能神经元的保护，改善多巴胺带来的异动症，提倡被用来作为治疗帕金森病的一种新型的药物等[45]。2PD的发病机制目前帕金森病的发病机制还较复杂，研究者分别从不同角度、不同侧重点分别阐述了帕金森病的发生机制，但尚未完全达到一个统一的标准，现在被广大学者所接受、所公认的有氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白的异常表达和聚集、免疫异常学说等，总体而讲，由诸上各种因素通过多种机制，导致多巴胺能神经元变性，最后致使细胞凋亡；下面将一一分述。2.1氧化应激翻阅众多资料，发现其实氧化应激反应说到底就是大脑内氧化与抗氧化防御两大体系功能失衡,生理条件下，一方面目前已经证明随着年龄的增长，人体抗氧化防御系统功能逐渐减退，氧自由基等物质开始逐渐堆积，但尚未达到抗氧化能力阈值，另一方面，细胞在代谢的过程中也可以产生少量的自由基如脂质过氧化物、8-羟-2-脱氧脑苷酸、亚硝酰及H2O2、铁离子等，但在抗氧化防御体系如还原型谷耽甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD)等物质抗氧化的作用下，从而使这些过氧化物自由基一直处于一个比较低的生理浓度，从而使大脑细胞内脂质、蛋白质及核酸、细胞结构等免受损害，再者，有关资料表明中脑黑质则处于较高的氧化应激环境中，原因主要有一、中脑黑质-纹状体中含有较高的多巴胺能神经元，而多巴胺在代谢的过程中可以产生大量的氧化自由基，二、多巴胺在自身氧化过程中产生大量铁离子，后者又可以与H2O2再次发生反应生成毒性更大的羟化自由基[46]。因此病理条件下，这种氧化和抗氧化机能失去平衡，即氧化自由基等物质生成过多以致于超出抗氧化防御系统清除能力，亦或是抗氧化能力减退，导致体内氧自由基等物质产生过多，二者最终结果都是大脑内蓄积过多的氧自由基物质，而这种物质则会引起脂质类物质过度氧化、生物膜蛋白质结构改变、生物膜完整性遭到破坏，细胞核核酸受损，最终致使细胞凋亡。2.2线粒体功能缺陷大脑黑质纹状体处多巴胺能神经元含有丰富的突出，为维护各神经元及突触的信息传递及分泌递质功能，因此相比于大脑其他部位则耗能较多，因此线粒体障碍时，则多巴胺因功能不足则导致变性、丢失甚则凋亡。研究显示，线粒体的分裂与融合失衡，自噬清除异常线粒体能力下降，线粒体mtDNA变异及NADH辅酶Q氧化还原酶（线粒体复合物Ⅰ）受到抑制等均可能引起PD的发生[47]；另外李玉娟、王丹等，总结其机制可能为编50 码线粒体蛋白的基因突变从而引起线粒体的生成障碍或因α突触核蛋白致使线粒体断裂而影响线粒体结构的完整致使线粒体功能障碍，或因环境因素如各种杀虫剂、除草剂等级遗传因素致使线粒体功能障碍，以上诸因素一方面能引起多巴胺能神经元对神经毒素敏感性增强，一方面因供能不足，最终招致多巴胺能神经元损害、变性[48]。2.3蛋白的异常表达和聚集众所周知，PD患者另一个病理表现为残存的多巴胺神经元胞体中含有Lewy小体形成，而Lewy内则是多种蛋白质过度表达并且发生错误的折叠而形成的包涵小体，已经明确异常蛋白有纤维化的α突触核蛋白、蛋白酶亚体、Parkin、泛素等；这些蛋白质异构化后则不能被泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解，因而在多巴胺神经元内异常聚集，对多巴胺神经元产生毒素，致使多巴胺能神经元变性、脱失、凋亡等，致使帕金森样症状产生；李鑫，冯涛等通过翻阅资料总结出以α－突触核蛋白不仅存在于人体中枢神经系统，而且存在于周围神经系统中，如自主神经（肠道、皮肤、唾液腺、心肌处等）及运动神经等中，他们期望通过肠道、皮肤、唾液腺穿刺活检术检测α－突触核蛋白的含量，从而为诊断PD提供一种更为客观、可靠得依据，使帕金森病的诊断更有说服力[49]。2.4免疫炎性机制以前学者普遍认为大脑中“血脑屏障”的存在，使得外周血中的各中免疫细胞不能进入大脑而介导免疫反应，因此一直以来中枢神经系统曾一度被认为是免疫的“豁免区”[50]。但随着对帕金森病的认识和探索，越来越多的研究者发现其实大脑自身的各种胶质细胞等可能与外周免疫细胞具有相似的功能，尤其是小胶质细胞，它们在被激活状态下，则通过吞噬、释放蛋白酶、分泌相关细胞因子等作用，在大脑内产生免疫应答反应[51]；但HarmsAS曾在模型鼠试验中不仅发现了胶质细胞激活产生免疫反应，而且还发现外周免疫系统尤其是T细胞介导的免疫反应，同样也参与了PD发病的神经炎症反应[52]。3PD的治疗3.1药物治疗帕金森病的主要病理特征为多巴胺能神经元变性、丢失，因此补充多巴胺制剂则被认为最直接、最有效的方法；从多巴胺的代谢途径及发挥作用的整体过程中寻找治疗帕金森病的靶点，一般还有多巴胺受体激动剂（常用的有溴隐亭、盐酸普拉克索片等）、多巴胺释放剂（金刚烷胺）、多巴胺降解酶抑制剂（儿茶酚胺—氧位—甲基转移酶及Ｂ型单胺氧化酶51 即COMT抑制剂及MAO-B抑制剂等）、抗乙酰胆碱药物；其中研究者根据帕金森发病机制不同靶点出发，还研发不少新药物，但这些新药物尚未应用PD的治疗，未进行相关的临床试验。3.1.1多巴胺制剂多巴胺制剂治疗PD总有效率为80%，故被认为是治疗帕金森病的“金药物”，左旋多巴复方制剂的蜜月期一般为3-5年，不可避免的会发生运动并发症及不良反应，也有研究表明左旋多巴胺制剂具有神经毒性作用，能加速残存的多巴胺能神经元的死亡[53]，在20世纪多数研究者认为推迟使用美多巴可以减少PD患者运动并发症的风险；但近期国际上一项研究则否定了这种看法，研究表明延迟使用美多巴作并不能减少发生运动并发症的风险，而且将其做为起始药物不仅可以改善症状，提高生存质量，而且还能改善和降低运动并发症，因此美多巴制剂仍不失为PD患者最好的选择[54]。3.1.2多巴胺释放剂金刚烷胺作为为这类药物代表药物之一，最初为抗病毒药，临床上常用于预防和治疗流感病毒的感染，后来研究发现它能够促进内源性多巴胺的释放，而且还能抑制神经元末梢对多巴胺的重吸收，延缓多巴胺的代谢，后被用来治疗PD，适用于早期、病情轻者，对于震颤、僵直效果好，它见效快，但疗效衰减速度迅速[55]，且不良反应有中枢神经系统症状（如眩晕、失眠等）、消化系统症状（如恶心呕吐、厌食便秘等）。3.1.3多巴胺受体激动剂这类药物包括第一代的溴隐亭、培高利特等及新一代的吡贝地尔、普拉克索等，这类药物能够选择性、特异性的作用于多巴胺受体发挥抗PD作用。第一代药物由于可能引起肺及心脏瓣膜纤维化等副作用，现已逐渐被淘汰。在《指南》指出，早期PD推荐普拉克索为优选药物之一，该药不仅24小时均能平稳、持续的刺激多巴胺受体，从而有效的改善症状，并能推迟异动症、开-关现象的产生时间，药效更稳定。3.1.4多巴胺降解酶抑制剂包括单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)及儿茶酚－氧位－甲基转移酶(COMT)抑制剂；MAO-B主要是抑制多巴胺代谢过程中MAO的作用，阻断多巴胺的代谢，增加脑内多巴胺的浓度，从而改善患者的症状，其中最具有代表性的是雷沙吉兰与司来吉兰，两者相比，而前者对MAO-B有更高的特异选择性，其抑制作用为后者的50倍，可单独用于PD的早期治疗；后者主要抑制COMT的活性，以期减少外周左旋多巴的分解，增加脑内浓度，提高生物利用度；然而COMT抑制剂最常见的不良反应是异动症，其次消化系统功能紊乱及尿色改变等症状[56]。52 3.1.5抗乙酰胆碱药物运动功能在分子水平上主要是受多巴胺与乙酰胆碱相互调节维系的，而多巴胺的生理功能与乙酰胆碱则属于相互拮抗作用，PD患者则乙酰胆碱功能相对偏亢，因此临床上也较多使用抗乙酰胆碱药物，这类药物对于震颤和强直则效果显著，对于运动迟缓症状的改善较差，尤其适用于年轻患者。对认知功能有影响，并有口干、便秘、排尿困难等副作用，慎用于老年人，因其副作用临床应用受限。3.1.6其他现代学者还主张使用营养神经、保护脑细胞等药物[57]，新药方面有的甚至主张使用尼古丁来治疗帕金森病，前边已经论述到，尼古丁可能是一种神经保护剂，因此用尼古丁来治疗帕金森病主要是因为尼古丁能保护多巴胺能神经元外，还能改善左旋多巴安带来的异动症等副作用[58]。3.2外科治疗PD的外科治疗方法主要有手术、细胞移移植、基因治疗等。前者包括神经核毁损术及DBS（脑深部电刺激术）、重复经颅磁刺激术（rTMS）等，但目前因DBS及rTMS相对安全、无创和可调控性而成为临床主要选择。DBS通过电刺激刺激其大脑深部的某些神经核，纠正异常的大脑电环路，从而减轻这些神经方面的症状；rTMS主要是通过电极产生的磁场而达到治疗帕金森病的目的，其作用机制为①改变脑内单胺类神经递质水平，对皮质兴奋性产生兴奋或抑制影响②引起基底核区多巴胺释放增加等皮质下区域变化，③皮质兴奋性正态化，④激活冬眠神经[59]。细胞移植是利用移植的干细胞进行治疗帕金森病的目的，适合移植的细胞间充质干细胞（包括骨髓间充质干细胞及脐血间充质干细胞）、胚胎干细胞及神经干细胞等[60]；史之峰等认为将植胚胎干细胞为多元分化的细胞，经多种诱导方案分化成多巴胺能神经元后能够直接有效的补充PD患者缺失的多巴胺能神经元，从而达到改善PD症状甚则治愈的目的[61]，安冉，李国忠等[62]通过查阅有关嗅鞘细胞移植治疗帕金森病的文献资料，总结出嗅鞘细胞移植联合其他干细胞（神经干细胞）工移植时治疗PD效果优于单独，原因是嗅鞘细胞不仅可以分泌多种神经生长因子及营养因子及其相应的受体，而且还具有较强的神经修复和保护作用，因此在工移植时，为干细胞提供了有利的生存、分化环境。另外随着现代分子水平及基因技术的飞速发展，从基因水平上寻求转基因或基因替代治疗PD将为PD患者的治疗带来新的希望。基因疗法是将引入的目标基因转移至载体中，通过载体直达病所从而发挥其相应的治疗作用，而引入的基因类型按其功能不同，大致可以有一下三种类型：一是保护性基因，这类基因可以使移植的53 神经干细胞免受各种因素的毒害而起到保护性作用，二是营养神经性基因，这类的基因能够为神经干细胞提供各种营养因子，维持其功能，促进其移植后生存、分化，从而延长其寿命；三是分泌或调控基因，这类基因能够促使移植的神经干细胞表达酪氨酸羟化酶(TH)，从而促进DA的产生；四是多基因的联合转移，即由以上三种基因相互联合进行治疗PD，从而提高临床疗效[63]。参考文献[1]王省，赵杨，曙晴等.运用肝藏象理论辨治帕金森病的思路探讨[J].中医杂志，2011,52（6）：466-468[2]牛贺奎，梁健芬，张兴博等.中医药治疗帕金森病的研究进展[J].亚太传统医药，2017，13（3）：70-73[3]邹忆怀.王永炎教授治疗颤振病（帕金森氏病）经验探讨[J].北京中医药大学学报,1996,04:15-16[4]董晓贤，李东柱．张学文教授治疗帕金森病的经验[J].中华实用医学,2002,4(23):45-46[5]崔笑玉、李文涛.李如奎教授止颤汤治疗帕金森病经验总结及研究[J].河北中医，2015，37（4）：490-491[6]李昭凤，马瑞，符文彬.符文彬教授治疗帕金森病经验探析[J].中华中医药杂志，2015，30（8）：2802-2804.[7]古青春，赵铎等.郑绍周教授采用补肾法治疗帕金森病经验[J].中医研究，2016，29（3）：56-57，[8]张杰，马云枝.马云枝治疗帕金森病经验[J].辽宁中医药杂志，2013,40（10）：1982-1983[9]闫川慧，张俊龙，郭蕾等.帕金森病中医病机探讨[J].中国中医基础医学杂志，2011，17（09）：940-943[10]蔡鑫昆，吴林，毕信亚等.从肺探讨帕金森病因病机[J].辽宁中医杂志，2014,41（7）：1387-1388[11]郭旭堂，梁健芬，张新博.从痰瘀机制探讨自噬在帕金森发展中的作用[J].中华中医药杂志，2015，30（4）：1201-1204[12]顾超，袁灿兴.帕金森病的中医证型分布和用药规律探析[J].上海中医药杂志，2013，47（7）：12-14[13]张保平，姜秀云，金杰.郑绍周辨治震颤麻痹的经验［J］.中国医药学报，2003，54 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附录4在校期间论文论著及科研情况论文发表情况2016年10月：于《湖北中医药杂志》杂志发表论文《马云枝教授分型论治帕金森病》2016年12月：于《中医临床研究》杂志发表论文《马云枝教授论治帕金森病经验总结》参与课题参与导师马云枝教授负责的河南省中医药科学研究专项课题《帕金森病分期综合治疗方案的临床研究》，课题编号：2014ZY02006专利发明情况：2016年11月：参与发明专利“半自动火针枪”一项。58
