中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效观察

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密级硕士学位论文中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效观察Ｕ作者姓名：指导教师：姜永珊学科专业：中西医结合临床大连医科大学 中图分类号密级中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效观察张玉：３４计：学位论文页表格：１５个插图：０幅指导教师：姜永珊教授）申请学位级别：硕士学位学科（专业：中西医结合临床—培养单位一二Ｏ：大连医科大学附属第医院完成时间：七年五月答辩委员会主席： 独创性声明本人郑：ｉ￡声明所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究：Ｉ：作及所取得的研宄成果ａ除了文屮特别加以标注和致谢的地方外，论文屮不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使甩过的材料Ｅ々我…Ｂ在论文屮作了明确同Ｔ作的同志对本研允所做的任何贡：献均的说明并表示谢意，学位论文作者签名：１於Ｉ签字曰期：年／月＞１３ 关于学位论文使用授权的说明定？冋意学校保本学位论文作者完全／解学校行关保留、使ｍ学位论文的规向国家，允许论文被杏阅和借阅。Ｙｆ关部门或机构送交论文的ｇ印件和电ｒ版检寸：权人连眩科人学可以将本学位论文的全部成部分内容编入冇关数据库进厅索．可以采用影印、缩印或扫描等贷制手段保存和ｆｒ编木学位论文＝＇Ｖ＇本学位沦文圏于（请在以Ｋ相应方框内打）１．保密＾在年解密后适用木授权书。２．不保密ｎ。」月＞曰作疗签名：＾Ｈ期：年￣￣导师答各ｕ期：１＾１年；）月ｂ丨丨 目录一、摘要………………………………………………………………….1（一）中文摘要……………………………………………………….2（二）英文摘要……………………………………………………….3二、正文…………………………...……….………………….................6（一）前言……………………….........…...………………………….6（二）资料和方法…........………………………………........……….71临床资料……….………………………………………..….71.1一般资料………………......…….......………...…..........71.2器材及中药………………......……….………...............71.3纳入标准………………......…………………......……..81.4排除标准………………......….………………......…….82方法………………………………………………...……….82.1一般治疗……………………………………………......82.2疗效评定……………………………………………......82.3临床疗效评定…………………………………………..122.4统计学方法………………………………...…………...12（三）结果….…...........……………………………………………....13（四）讨论…………………………………………………….............17（五）结论……………………………………………………..............21（六）参考文献…………………………………….........………........22三、综述……..……………..……………………………………..........25 1.发病机制研究进展.……………………………….............252.治疗方面研究进展.………………………………….........273.展望…………………………………..................................294.参考文献.………………………………………......……...30四、致谢………………………………………………………………...34 大连医科大学硕士学位论文中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效观察硕士生姓名：张玉指导教师：姜永珊教授专业名称：中西医结合临床摘要目的据相关文献报道，一氧化碳中毒迟发性脑病在国内外发病率均较高，一氧化碳中毒迟发性脑病患者给家庭及社会带来沉重的负担，目前其机制尚不完全明确，且缺乏有效的临床治疗方法，目前多采用高压氧治疗，关于疗效文献报道不一。本研究探讨在高压氧治疗基础上，加用中医药配合治疗一氧化碳中毒迟发性脑病，充分发挥中西医结合治疗的优势，为治疗该病提供新的方法和手段。方法研究选用我院2014年11月至2016年12月间收治的一氧化碳中毒迟发性脑病患者，共60例，随机分为中药联合高压氧组与高压氧治疗组，每组30例。中药联合高压氧治疗组中男性24例，女性6例，有吸烟史患者18例，有饮酒史患者15例，有基础疾病史（高血压、糖尿病）患者20例。高压氧治疗组中男性26例，女性4例；有吸烟史患者17例，有饮酒史患者21例，有基础疾病史（高血压、糖尿病）患者22例。纳入研究的患者均符合相应的纳入标准及排除标准。中药联合高压氧治疗组与高压氧治疗组的高压氧治疗方案一致，均行60天高压氧治疗，治疗压力为2.2ATA，每日1次。中药联合高压氧治疗组在高压氧治疗基础上配合中药治疗，以解毒化瘀为原则，方药组成：黄芪25g，川芎30g，制大黄15g，地龙10g，全蝎10g，水蛭10g，天麻10g，石菖蒲25g，红景天20g。根据患者症候特点，在本方基础上进行加味。口服中药疗程与高压氧治疗疗程一致。两组患者分别在治疗前、治疗30天、治疗60天后采用简易智能状态检查表（mini-mentalstateexamination，MMSE）及Barthel指数（BarthelIndex，BI）进行评分，并对评分结果进行等级评估。治疗结束后进行临床疗效评定，疗效评定分为：治愈，显效，好转，无效。统计采用SPSS17.0软件，符合正态分布的计1 大连医科大学硕士学位论文量资料使用t检验，计数资料使用χ2检验，P＞0.05差别无统计学意义，P＜0.05差别有统计学意义。结果两组患者在性别、年龄、有无吸烟史、有无饮酒史、有无基础疾病史、治疗前认知功能、日常生活自理能力方面差别无统计学意义（P＞0.05）。组内数据比较：使用χ2检验，对联合治疗组患者治疗前与治疗60后MMSE、BI评分得出的分级数据进行统计分析，显示差别有统计学意义（P＜0.05）；使用χ2检验，对高压氧治疗组患者治疗前与治疗60后MMSE、BI评分得出的分级评估数据进行分析，显示差别有统计学意义（P＜0.05）。组间数据比较：使用χ2检验，比较两组患者在治疗30后MMSE、BI评分得出的分级数据差别，显示差别无统计学意义（P＞0.05）。使用χ2检验比较两组患者在治疗60天后MMSE、BI评分得出的分级数据差别，显示差别有统计学意义（P＜0.05）。比较两组患者临床疗效评定结果差别，得出差别具有统计学意义（P＜0.05）。结论1.治疗30天后，中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗在改善一氧化碳中毒迟发性脑病（delayedencephalopathyaftercarbonmonoxidepoisiong，DEACMP）患者认知功能、日常生活自理能力方面与单独高压氧治疗相比无明显差异。2.治疗60天后，中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗在改善DEACMP患者认知功能、日常生活自理能力方面较单纯使用高压氧治疗存在一定优势。3.中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗DEACMP存在较好疗效，一定程度上提高了DEACMP患者的生活质量。关键词：一氧化碳中毒迟发性脑病中医解毒化瘀疗法高压氧治疗2 大连医科大学硕士学位论文ClinicalObservationonTreatmentofDelayedEncephalopathywithCarbonMonoxidePoisoningbyTraditionalChineseMedicine,JieduHuayuTherapyCombinedwithHyperbaricOxygenTherapyMasterdegreecandidate:ZhangyuSupervisorProfessor:YongshanJiangMajor:CombinedTraditionalChineseMedicineandWesternMedicineAbstractBackgroundAccordingtotherelevantliterature,carbonmonoxidepoisoningdelayedencephalopathyatboththehigherincidenceofbothdomesticandforeign.CarbonmonoxidepoisoningPatientswithdelayedencephalopathyhaveaheavyburdenonfamiliesandsociety.Atpresentitsmechanismisnotentirelyclear,Anditlackstheexactclinicaltreatment.Atpresent,themorewidelyacceptedtreatmentishyperbaricoxygentherapy,andLiteraturesreporteddifferentaboutefficacy.Inthisstudy,basedonthetreatmentoftraditionalhyperbaricoxygentherapy,combinedwithChinesemedicinewiththetreatmentofcarbonmonoxidepoisoningdelayedencephalopathy,givefullplaytotheadvantagesofintegratedtraditionalChineseandWesternmedicinetreatmentforthetreatmentofthediseasetoprovidenewmethodsandmeans.MethodsInthisstudy,weselected60patientswithdelayedencephalopathyofcarbonmonoxidepoisoningadmittedinourhospitalfromNovember2014toDecember2016.Thepatientswererandomlydividedintotwogroups:thetraditionalChinesemedicinegroupandthehyperbaricoxygengroup.Therewere24malesand6femalesinthecombinationofhyperbaricoxygentherapygroup,andgroupofpatientswithsmokinghistoryin18patientswithoutsmokinghistoryin12patients.Thisgroupofpatientswithdrinkinghistoryin15patients,atthesametime,therewere20patientswithbasicdiseasehistory(hypertension,diabetes).Therewere26malesand4femalesin3 大连医科大学硕士学位论文hyperbaricoxygentherapygroup.Inthegroup,therewere17patientswithsmokinghistory.Thisgroupofpatientswith21casesofdrinkinghistory.Inaddation,thereare22casesofbasicdiseasehistory(hypertension,diabetes).Thepatientsincludedinthestudymettheappropriateinclusioncriteriaandexclusioncriteria.Chinesemedicinecombinedwithhyperbaricoxygentherapygroupandhyperbaricoxygentreatmentgrouphavethesamehyperbaricoxygentherapyprogram,are60daysofhyperbaricoxygentherapy,treatmentpressureof2.2ATA,1day.ChinesemedicinecombinedwithhyperbaricoxygentherapygrouponthebasisofhyperbaricoxygentherapycombinedwithtraditionalChinesemedicinetreatment.Itstreatmenttodetoxificationstasisfortheprinciple.Chinesemedicinecomposition:Astragalus25g,Chuanxiong30g,systemrhubarb15g,earthdragon10g,scorpion10g,leeches10g,Tianma10g,Shichangpu25g,Rhodiola20g.Accordingtothecharacteristicsofpatientswithsymptoms,onthebasisofthissideoftheadditionandsubtraction,oralChinesemedicinetreatmentandhyperbaricoxygentreatmentcourseconsistent.Twogroupsofpatientsweretreatedbeforetreatment,halfacourseoftreatment,treatmentofacourseoftreatmentusingsimplementalstateexamination(mini-mentalstateexamination,MMSE)andBarthelindex(BarthelIndex,BI)score,Andclassifytheresults,thendoclinicalefficacyassessmentaftertreatment.SPSS17.0softwarewasusedtoanalyzethedatas.Inaccordancewiththenormaldistributionofmeasurementdatausingttest,countdatausingχ2test,andP>0.05wasnotstatisticallysignificant,atthesametime,P<0.05wasstatisticallysignificant.ResultsTherewasnosignificantdifferenceingender,age,historyofsmoking,historyofdrinking,historyofdisease,cognitivefunctionandself-careabilityofdailylifebeforetreatment(P>0.05).Groupdatacomparison:thedataofMMSEandBIinthecombinedtreatmentgroupbeforeandaftertreatmentwereanalyzedbyχ2test,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).ThedataobtainedbyMMSEandBIscoresbeforeandaftertreatmentinhyperbaricoxygentherapygroupwereanalyzedbyχ2test,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Groupdatacomparison:thedataofMMSEandBIscoreswereanalyzedbyχ2testinthetwogroupsofpatients4 大连医科大学硕士学位论文after30daysoftreatment,andthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).TheMMSEandBIscoresofthetwogroupswereanalyzedbyχ2testafter60daysoftreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Theclinicalefficacyofthetwogroupswasanalyzedbyχ2test.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Conclusions1.After30daysoftreatment,ChinesemedicinedetoxificationHuayutherapycombinedwithhyperbaricoxygentherapyinimprovingtheoralencephalopathydelayedonsetencephalopathy(delayedencephalopathyaftercarbonmonoxidepoisiong,DEACMP)patientswithcognitivefunction,dailyself-careabilitycomparedwithalonehyperbaricoxygentherapyhasnosignificantdifference.2.After60daysoftreatment,ChinesemedicinedetoxificationstasistherapycombinedwithhyperbaricoxygentherapyinimprovingDEACMPpatientswithcognitivefunction,dailylivingabilitythantheuseofhyperbaricoxygenalonehassomeadvantages.3.ChinesemedicinedetoxificationstasistherapycombinedwithhyperbaricoxygenhasagoodeffectinthetreatmentofDEACMP,improvesthequalityoflifeofDEACMPpatientstoacertainextent.Keywords:CarbonmonoxidepoisoningdelayedencephalopathyThetraditionalChinesemedicinedetoxificationandbloodstasistherapyHyperbaricoxygentherapy5 大连医科大学硕士学位论文前言一氧化碳是一种无色、无味、无刺激性的有毒气体，容易溶于水和乙醇等，空气中其浓度超过12.5%以上遇火会引起爆炸。通常一氧化碳中毒有职业中毒、军事中毒、生活中毒等，特别是在我国北方地区，冬季取暖时间长，用煤燃烧不充分，家用煤气热水器，加之房屋通风不良等，使一氧化碳中毒的发生率极高。急性一氧化碳中毒后如不能得到及时有效的治疗，许多患者会遗留一氧化碳中毒后遗症，其中最常见且严重的后遗症为一氧化碳中毒迟发性脑病（delayedencephalopathyaftercarbonmonoxidepoisiong，DEACMP）。一氧化碳中毒迟发性脑病是指急性一氧化碳中毒患者在意识障碍恢复后，经过2-60天的“假愈期”，出现的下列临床表现之一：（1）精神意识障碍：呈现痴呆木僵、谵妄状态或去皮质状态；（2）锥体外系神经障碍：由于基底神经节和苍白球损害出现震颤麻痹综合征（表情淡漠、四肢肌张力增强、静止性震颤、前冲步态）；（3）锥体系神经损害：如偏瘫、病理反射阳性或小便失禁等；（4）大脑皮质局灶性功能障碍：如失语、失明、不能站立及继发性癫痫；（5）脑神经及周围神经损害：如视神经萎[1]缩、听神经损害及周围神经病变等。据流行病学研究：我国2008年1月至2015年5月一氧化碳中毒事件占总中[2]毒事件的9.46%，致死率达12.78%；葛晓霞等报道的国内急性一氧化碳中毒迟[3]发性脑病的发病率为2%-30%。国外急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者的发病率[4]达3%-40%美国1999年到2012年，有34215人发生一氧化碳中毒，平均每百万[5]人口有1.46人死于一氧化碳中毒；日本在2002年至2011年收治的79例一氧[6]化碳中毒患者发生DEACMP患者13例，而一氧化碳中毒事件的增多使DEACMP发生率随之增高。迟发性脑病发生前无明显征兆，但其治疗周期长，甚至少数患者可能遗留永久性神经系统症状，是急性一氧化碳中毒最常见且严重的[7]并发症，其危害对个人、家庭、社会的负担都非常严重。文献报道DEACMP患病的相关影响因素有以下方面：1.年龄：年龄被认为是发生DEACMP的危险因素之一，年龄越大，患病率越高；2.精神刺激：假愈期内有重大精神刺激史的患者发病率明显高于无此类病史的患者；3.性别：DEACMP男性发病率高于女性，考虑可能与男性更易存在吸烟史、饮酒史有关，有研究表6 大连医科大学硕士学位论文[8-9]明，饮酒可引起机体各组织的氧化损伤；4.中毒后昏迷时间：昏迷时间和昏迷程度亦是DEACMP的重要危险因素，昏迷时间超过12小时，DEACMP的发病[10]率明显升高。目前虽然国内外进行大量临床及动物实验研究，但DEACMP的发病机制尚[11]不完全明确,主要有以下几种假说：1.缺血缺氧机制；2.免疫机炎症损伤机制；3.细胞凋亡机制；4.一氧化氮介导的损伤机制；5.自由基机制等。关于DEACMP的治疗，目前尚无统一的临床方案，治疗方法大致包括：1.[12]高压氧治疗，有研究认为高压氧治疗对于预防DEACMP有一定疗效，能够促[13]进碳氧血红蛋白解离，提高线粒体膜电位，抑制细胞凋亡；另外还有研究表明[14-16]对于DEACMP患者，早期充足的高压氧具有较好的治疗效果；2.糖皮质激素治疗；3.自由基清除剂治疗；4.改善循环营养脑神经治疗。另外还包括其他治疗如富氢盐水治疗、促红细胞生成素治疗；对症治疗如降低肌张力治疗、肌力康复训练等。通过查阅文献发现，关于中西医结合治疗DEACMP的研究较少，本研究在传统高压氧治疗基础上，发挥中医治病优势，探讨中药联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发性脑病的临床疗效。资料和方法1.临床资料1.1一般资料选用我院2014年11月至2016年12月间收治的急性一氧化碳中毒迟发性脑病的患者，共选用60例，随机分为中药联合高压氧治疗组与高压氧治疗组，每组30例。中药联合高压氧治疗组中男性24例，女性6例，有吸烟史患者18例，有饮酒史患者15例，有基础疾病史（高血压、糖尿病）患者20例。高压氧治疗组中男性26例，女性4例；有吸烟史患者17例，有饮酒史患者21例，有基础疾病史（高血压、糖尿病）患者22例。纳入研究的患者均符合相应纳入标准及排除标准；两组患者年龄在35-65岁。1.2器材及中药高压氧舱均由山东烟台宏远氧液有限公司提供，型号GY2800。7 大连医科大学硕士学位论文中药联合高压氧治疗组患者使用的中药基础方药组成：黄芪25g，川芎30g，制大黄15g，地龙10g，全蝎10g，水蛭10g，天麻10g，石菖蒲25g，红景天20g。中药材出自我院中药剂科，中药汤剂由我院统一煎制。1.3纳入标准诊断根据中华医学会高压氧分会2012年制定的《一氧化碳中毒临床治疗指[17]南》所制定的DEACMP的诊断标准：（1）有明确一氧化碳中毒病史。（2）有明确的假愈期。（3）以痴呆、精神症状、肌张力增高和震颤麻痹为主的典型临床表现。（4）影像学改变：脑CT和MRI改变主要发生在半卵圆中心和侧脑旁室。苍白球常见对称性病变。病变还可累及胼胝体、海马、皮层下U纤维、外囊及内囊，皮质海绵状改变。晚期可见脑萎缩。纳入患者均有急性一氧化碳中毒史；有明确的假愈期，假愈期均在2个月内；均存在不同程度的精神、神经以及肌张力增高等临床表现。1.4排除标准（1）排除本身存在脑血管疾病基础的患者。（2）除外严重心、肝、肺、肾系统疾病及其他原因导致的脑病。（3）排除存在高压氧治疗禁忌症患者。（4）除外不能坚持治疗、不能跟踪随访、失联的患者。2.方法2.1一般治疗中药联合高压氧治疗组与高压氧治疗组两组患者均在纳入研究后1周内开始治疗。两组患者高压氧治疗方案相同。每次治疗时间为110分钟，治疗压力为2.2ATA，加压15分钟，减压25分钟，吸氧合计60分钟，休息10分钟（每次吸氧20分钟中间休息5分钟）。高压氧治疗每日1次，治疗时间为60天。高压氧治疗组只接受高压氧治疗。联合治疗组在接受高压氧治疗基础上加用中药治疗，中药汤剂每日2次，每次100ml口服，口服中药时间60天。基础方为：黄芪25g，川芎30g，制大黄15g，8 大连医科大学硕士学位论文地龙10g，全蝎10g，水蛭10g，天麻10g，石菖蒲25g，红景天20g。兼气虚者，加黄芪5g，党参10-15g。兼火盛者，加黄连10-15g、黄芩10-15g。兼阴伤者，加生地10-15g、麦冬10-15g。兼痰热者，加胆星10-15g、竹茹10-15g。兼痰湿者，加薏苡仁10-15g、苍术10-15g。兼气郁者，加北柴胡15-20g、枳壳10-15g。兼瘀重者，加桃仁10g。2.2疗效评定对两组患者使用MMSE及BI评分，分别在治疗前、治疗30天、治疗60天后分别行MMSE及BI评分，对评分进行分级评估。MMSE主要是对患者的认知功能进行检测，主要从定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力、语言能力及图案复制能力7个方面进行检测（见图1）。量[18]表评分范围为0-30分，分数越高，说明患者认知功能越好（中学或者中学以上学历的患者评分≤24分提示存在认知功能障碍）；评分在27-30分说明认知功能正常；评分在21-26分为轻度认知功能障碍；评分在10-20分为中度认知功能障[19]碍；评分在9分以下为重度认知功能障碍。见下图2。表1：MMSE评分内容项目评分1.今年是哪一年？现在是什么季节？现在是几月份？今天几号？今天星期几？定向力（10分）（各1分，共5分）2.你住在哪个省？你住在哪个县？你住在哪个乡（街道）？咱们现在在哪个医院？咱们现在在第几层楼？（各1分，共5分）记忆力（3分）3.告诉你3种东西我说完后，请你重复一遍并记住，待会还会问你（各1分，共3分）注意力和计算4.100-7=？连续减5次（93、86、79、72、力（5分）65。各1分，共5分，若错了，但下一个答案正确，只记一次错误）9 大连医科大学硕士学位论文回忆能力（3分）现在你说出刚才我让你记住的那些东西6.命名能力：出示手表，问这是什么东西出示钢笔，问这是什么东西（各1分）7.复述能力我现在说一句话，请跟我清楚的重复一语言能力（9分）遍（四十四只石狮子）（1分）8.阅读能力（请闭上你的眼睛），请你念这句话，并按上面的意思去做。（1分）9.三步命令我给您一张纸请您按我说的去做，现在开始“用右手拿着这张纸，用两只手将它对折起来，放在您的左腿上”（每个动作1分，共3分）书写能力要求受试者自己写一句完整的句子（1分）结构能力出示图案请照上面的图案画下来（1分）表2：MMSE评分等级及临床意义MMSE评分临床意义≥27分认知功能正常21-26分轻度认知功能障碍10-20分中度认知功能障碍≤9分重度认知功能障碍BI是衡量日常生活能力的指标，其内容包括上下楼梯、行走、用厕以及大小便控制、穿衣、洗澡、梳头、吃饭等，共计10个项目（见表3），满分100分，低于100分提示日常生活自理能力需不同程度依赖他人，评分越高表明患者的日[20]常自理功能越好。100分，生活自理，日常生活活动能力良好，不需要他人帮助；轻度功能障碍：75-95分，能够独立完成部分日常活动，但需一定帮助；中度功能障碍：50-70分，需要极大帮助才能完成日常生活活动；重度功能障碍：[21]25-45分,大部分日常生活活动不能完成或需要照料，0-20分为极重度功能障碍，10 大连医科大学硕士学位论文完全依赖他人辅助生活（见表4）。本研究纳入患者无BI评分在20分以下者。表3：Barthel指数评定量表项目完全独立需要部分帮助需极大帮助完全依赖1.进食10分5分0分0分2.洗澡5分0分0分0分3.修饰5分0分0分0分4.穿衣10分5分0分0分5.控制大便10分5分0分0分6.控制小便10分5分0分0分7.如厕10分5分0分0分8.床椅转移15分10分5分0分9.平地行走15分10分5分0分10.上下楼梯10分5分0分0分表4:Barthel指数评分等级及临床意义BI评分临床意义100分生活自理，日常生活活动能力良好75-95分轻度功能障碍，能够独立完成部分日常活动但需一定帮助50-70分中度功能障碍，需要极大帮助才能完成日常生活活动25-45分重度功能障碍，大部分日常生活活动不能完成需要照料以上两项量表评分均由同一名医师完成，另有一名医师协助完成评分。11 大连医科大学硕士学位论文对MMSE、BI评分所得数据进行认知功能、日常自理能力分级评估。2.3临床疗效评定治愈：患者临床症状及体征消失，生活能够自理认知功能正常如常人；显效：患者临床症状及体征明显改善，生活基本自理，认知功能明显改善；好转：患者临床症状及体征有所改善，仍需他人辅助生活，认知功能有所改善；无效：患者临床症状及体征未见明显改善，甚或加重。2.4统计学方法采用SPSS17.0统计软件对患者一般资料以及MMSE、BI评分得出的分级数据进行统计分析，计数资料使用χ2检验，符合正态分布的计量资料使用t检验，使用均值±标准差表示；P＞0.05差别无统计学意义，P＜0.05差别有统计学意义。12 大连医科大学硕士学位论文结果1.一般资料统计分析中药联合高压氧治疗组（联合治疗组）平均年龄51.3岁±7.06，高压氧治疗组患者平均年龄51岁±6.88，使用t检验，P=0.89差别无统计学意义（P＞0.05）。联合治疗组患者男性24例，女性6例；高压氧治疗组患者男性26例，女性4例，对两组患者性别进行χ2检验，P=0.73，差别无统计学意义（P＞0.05）。对两组患者有无吸烟史、饮酒史、基础疾病史差异进行统计学分析，得出两组患者在有无吸烟史、饮酒史、基础疾病史方面差异无统计学意义（P＞0.05，P=1.00，P=0.18，P=0.77）。将两组患者治疗前MMSE、BI评分得出的分级数据采用χ2检验进行统计分析，得出差别无统计学意义（P＞0.05，见表5和表6）。表5：两组患者治疗前认知功能分级数据差别比较认知功能分级联合治疗组（例）高压氧治疗组（例）认知功能正常00轻度认知障碍54中度认知障碍2021重度认知障碍55*P=1.00，P＞0.05。表6：两组患者治疗前日常生活自理能力分级数据差别比较日常生活自理能力分级联合治疗组（例）高压氧治疗组（例）生活自理00轻度自理障碍75中度自理障碍2022重度自理障碍33*P=0.91，P＞0.05。2.治疗后的统计分析结果组间比较：两组患者治疗30天后进行MMSE、BI评分得出的分级数据使用χ2检验进行统计分析，差别无统计学意义（见表7和表8）。13 大连医科大学硕士学位论文表7：两组患者在治疗30天后认知功能分级数据差别比较认知功能分级联合治疗组（例）高压氧治疗组（例）认知功能正常00轻度认知障碍96中度认知障碍1619重度认知障碍55*P=0.67，P＞0.05。表8：两组患者在治疗30天后日常自理能力分级数据差别比较日常自理能力分级联合治疗组（例）高压氧治疗组（例）生活自理00轻度自理障碍127中度自理障碍1520重度自理障碍33*P=0.40，P＞0.05。组内比较：联合治疗组患者治疗前与治疗60天后MMSE、BI评分得出的分级数据采用χ2检验进行统计分析，差别有统计学意义（见表9和10）。高压氧治疗组患者治疗前、治疗60天后MMSE、BI得出的分级数据采用χ2检验进行统计分析，差别有统计学意义（见表11和12）。表9：联合治疗组在治疗前和治疗60天后认知功能分级数据差别比较认知功能分级治疗前（例）治疗60天后（例）认知功能正常02轻度认知障碍519中度认知障碍207重度认知障碍52*P=0.00，P＜0.05。14 大连医科大学硕士学位论文表10：联合治疗组患者治疗前与治疗60天后日常自理能力分级数据差别比较日常自理能力分级治疗前（例）治疗60天后（例）生活自理02轻度自理障碍722中度自理障碍205重度自理障碍31*P=0.00，P＜0.05。表11：高压氧治疗组在治疗前与治疗60天后认知功能分级数据差别比较认知功能分级治疗前（例）治疗60天后（例）认知功能正常00轻度认知障碍412中度认知障碍2116重度认知障碍52*P=0.04，P＜0.05。表12：高压氧治疗组患者治疗前与治疗60天后日常自理能力分级数据差别比较日常自理能力分级治疗前（例）治疗60天后（例）生活自理00轻度自理障碍515中度自理障碍2213重度自理障碍32*P=0.02，P＜0.05。15 大连医科大学硕士学位论文组间比较：两组患者治疗60天后MMSE、BI评分得出的分级数据采用χ2检验，差别有统计学意义（P＜0.05，见表13和14）。表13：两组患者在治疗60天后MMSE评分资料差别比较认知功能分级联合治疗组（例）高压氧治疗组（例）认知功能正常20轻度认知障碍1912中度认知障碍716重度认知障碍22*P=0.04，P＜0.05。表14：两组患者在治疗60天后日常自理能力分级数据差别比较日常自理能力分级联合治疗组（例）高压氧治疗组（例）生活自理20轻度自理障碍2215中度自理障碍513重度自理障碍12*P=0.04，P＜0.05。组间比较：两组患者治疗结束后临床疗效评定结果采用χ2检验进行统计分析，得出差别有统计学意义（P＜0.05，见表15）。表15：两组患者临床疗效评定结果组别治愈（例）显效（例）好转（例）无效（例）联合治疗组21891高压氧治疗组09192*P=0.01，P＜0.05。16 大连医科大学硕士学位论文讨论一氧化碳中毒多由于燃烧取暖、使用燃气加热器淋浴、日常煤气等原因引起，且中毒好发于相对封闭的室内，另外还可以因吸入汽车尾气等引起。一氧化碳中毒迟发性脑病是指急性一氧化碳中毒患者经过积极抢救意识恢复后，经过3-60天的“假愈期”，突发以意识障碍、锥体外系症状及痴呆为主的精神、神经异常症状。据文献报道国内外一氧化碳中毒迟发性脑病发病率均居高不下，它是急性一氧化碳中毒后发生的最常见且最严重的神经精神并发症，其致病特点为病程长，迁延难愈，无特殊有效方法，对家庭及社会负担沉重。目前国内外对于一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制研究尚不完全明确，虽然急性一氧化碳中毒后造成的缺氧一直被认为是迟发性脑病的启动因素，但有研究发现单纯缺氧并不能完全解释DEACMP的某些临床症状及病理变化，因[22]DEACMP临床症状是在“假愈期”后出现的；故当前缺血缺氧损伤继发免疫功能紊乱导致大脑白质广泛脱髓鞘这一机制更为广大学者所接受，脑白质缺血、缺氧而继发免疫炎症反应，神经纤维脱髓鞘改变，这个过程的形成需要2-4周，正可[23]以解释DEACMP的“假愈期”。还有部分研究表明细胞凋亡过程主要出现在一氧化碳中毒后的1周左右达到顶峰，当受损神经元开始出现大量凋亡时，迟发性脑病症状随之出现，故而猜测细胞凋亡是一氧化碳中毒迟发性脑病的发病机制之[24]一；还有文献报道急性一氧化碳中毒后脑中的谷氨酸浓度迅速增加，它作为兴奋性氨基酸的一种，作用很广泛，但当其浓度过高时将会损害神经元，并会导致神经元的死亡，当其浓度迅速增高，线粒体复合物成为氧化应激的主要来源，此时氧化应激反应变强并激活中性粒细胞产生活性氧簇，进而破坏血脑屏障的完整[25]性和通透性，最终引起神经元细胞的坏死、凋亡，还有研究发现一氧化碳中毒后各种细胞因子的大量释放以及炎症免疫细胞的激活可能对一氧化碳中毒迟发性脑病的病理改变相关；国内也有研究表明多种细胞因子可能参与了一氧化碳中毒迟发性脑病的病理损伤，比如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF—α及C反应蛋白；一氧化碳中毒迟发性脑病患者体液免疫出现紊乱情况，其中血清中IgA、IgG、IgM这些免疫球蛋白指标表达水平升高，进而猜测一氧化碳中毒迟发性脑病的“假愈期”可能与此类免疫因子释放相关，同时推测其脑白质等神经系统广泛脱髓鞘样改17 大连医科大学硕士学位论文[26]变与机体的炎症免疫反应损伤相关。总结起来可归纳有缺氧缺血机制、一氧化氮介导的损伤机制、细胞凋亡机制、氧自由基损伤机制、炎症免疫损伤机制、神经递质异常学说等假说。对于DEACMP的治疗目前仍无有效的治疗方法，但当前比较公认的治疗方法为高压氧治疗；目前认为高压氧治疗DEACMP的机制可能为：1.DEACMP患者头CT多表现为白质脱髓鞘，而高压氧可通过提供足够的氧促进白质脱髓鞘再生。2.能够为大脑提供足够浓度的氧，能够扩大氧的弥散半径，增加氧再脑内的[27]扩散能力，从而改善缺氧。3.高压氧可促进成纤维细胞的分化及纤维蛋白的合[28]成，最终能够促进脑内侧支循环的建立。4.高压氧对细胞膜有稳定作用，进而[29]能够降低氧自由基等氧化产物的浓度。[30]查阅文献，有中医药联合其他治疗DEACMP。刘玉红的研究采用中西医结合治疗DEACMP，中药主方为：党参15g，当归10g，黄芪30g，五味子10g，枸杞子15g，何首乌25g；治疗原则以益气滋阴为主。研究结果显示中西医结合治疗[31]DEACMP的疗效优于单纯使用中药组、西药组；另外，张永清研究补阳还五汤联合高压氧、紫外线照射充氧自体回输法（UBI）治疗DEACMP，研究结果显示中药联合高压氧、UBI治疗DEACMP效果优于高压氧、UBI治疗。中医无一氧化碳中毒迟发性脑病的诊断，但根据临床表现有痴呆等一系列神经、精神症状，如面色晦暗，舌强语蹇，反应迟钝、记忆力、定向力差等，和脉象多滞涩，舌苔偏暗，舌下脉络粗色暗等。类似于中医“痴呆”“健忘”“癫狂”等范[32-33]畴。本研究认为一氧化碳中毒迟发性脑病的病机为毒邪伤及气血，造成气血[34]不能充养于脑，清窍不荣而发本病，国内学者吴佩琴也持有此观点。根据中医辨病辨证论治，应诊断为“痴呆”，证属瘀毒互结型，故治疗以解毒化瘀为原则，以解毒化瘀汤治疗，组方如下：黄芪25g,川芎30g,制大黄15g,地龙10g,全蝎10g,水蛭10g,天麻10g,石菖蒲25g,红景天20g。另外在临床应用中，兼气虚者，加黄芪5g，党参10-15g。兼火盛者，加黄连10-15g、黄芩10-15g。兼阴伤者，加生地10-15g、麦冬10-15g。兼痰热者，加胆星10-15g、竹茹10-15g。兼痰湿者，加薏苡仁10-15g、苍术10-15g。兼气郁者，加北柴胡15-20g、枳壳10-15g。兼瘀重者，加大黄5g、桃仁10g。方中重用全蝎、蜈蚣、地龙等虫类药物，擅解毒通络兼化瘀之功；同时加用18 大连医科大学硕士学位论文大黄取其化瘀之功，并助三种虫类药增强化瘀之功，促进浊毒之邪排出。方中当归养血活血，川芎行气活血，两者合用可调畅病人已伤或不足之气血。方中还应用黄芪以补气、益卫固表、托毒生肌，黄芪当归合用调养已伤之气血；黄芪与川芎合用使补而不滞，另外本方还以红景天、石菖蒲益智宁神。全方以解毒化瘀为主，同时加以扶正之意。据现代药理研究显示，川芎的主要成分川芎嗪，有抑制[35]血小板和抗自由基的作用。大黄粗多糖为大黄的成分，据文献报道其可提高小[36]鼠的抗疲劳能力与耐缺氧能力。研究报道红景天苷具有保护中枢神经系统，保[37]护神经细胞，改善认知功能的作用。黄芪具有免疫调节作用以及防御自由基攻[38]击的作用,与目前研究本病的机制假说所对应的治疗方向相符合。[18]MMSE评分量表是反应患者认知功能的指标，BI评分量表是反应患者日常[20]生活能力的指标。对两组患者治疗前、治疗30天、治疗60天后分别行MMSE、BI评分，对评分数据进行认知功能、日常自理能力分级评估。联合治疗组在治疗前，认知功能分级：认知功能正常0例，轻度认知功能障碍5例，中度认知功能障碍20例，重度认知功能障碍5例。日常生活自理能力分级：生活自理0例，轻度自理障碍7例，中度自理障碍20例，重度自理障碍3例。在治疗30天后认知功能分级：认知功能正常0例，轻度认知功能障碍9例，中度认知功能障碍16例，重度认知功能障碍5例；日常生活自理能力分级：生活自理0例，轻度自理障碍12例，中度自理障碍15例，重度自理障碍3例。在治疗60天后认知功能分级：认知功能正常2例，轻度认知功能障碍19例，中度认知功能障碍7例，重度认知功能障碍2例；日常生活自理能力分级：生活自理2例，轻度自理障碍22例，中度自理障碍5例，重度以上自理障碍1例。高压氧治疗组治疗前，认知功能分级：认知功能正常0例，轻度认知功能障碍4例，中度认知功能障碍21例，重度认知功能障碍5例。日常生活自理能力分级：生活自理0例，轻度自理障碍5例，中度自理障碍22例，重度自理障碍3例。治疗30天后认知功能分级：认知功能正常0例，轻度认知功能障碍6例，中度认知功能障碍19例，重度认知功能障碍5例。日常生活自理能力分级：生活自理0例，轻度自理障碍7例，中度自理障碍20例，重度自理障碍3例。认知功能分级：认知功能正常0例，轻度认知功能障碍12例，中度认知功能障碍16例，重度认知功能障碍2例。日常生活自理能力分级：生活自理0例，轻度自理障碍19 大连医科大学硕士学位论文15例，中度自理障碍13例，重度自理障碍2例。经统计学分析中药联合高压氧治疗组（联合治疗组）患者治疗前与治疗60天后MMSE、BI评分所得分级数据，显示差别有统计学意义，可知中药联合高压氧治疗能够改善DEACMP患者认知功能及日常生活能力，中药联合高压氧治疗DEACMP具有治疗效果。高压氧治疗组患者治疗前与治疗60天后MMSE、BI评分所得分级数据进行统计分析，得出差别有统计学意义，说明高压氧治疗也能够改善DEACMP患者认知功能及日常生活能力。对两组患者组间资料进行统计分析，在治疗30天，统计分析两组患者的MMSE、BI评分所得分级数据，显示差别无统计学意义，考虑为本病对脑损坏较重，提示治疗需时间长。两组患者在治疗30天后，在改善认知功能和提高日常生活自理能力方面无明显差异。统计分析治疗60天后两组患者MMSE、BI评分所得分级数据，显示差别有统计学意义，说明治疗60天后中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗DEACMP在改善患者认知功能、日常生活能力方面较单纯高压氧治疗存在一定的优势。而日常生活能力的提高、认知功能的改善就提高了患者的生存质量，一定程度上减轻了患者给家庭及社会带来的负担。在本研究中联合治疗组有治愈患者2人，而高压氧治疗组无治愈患者，说明中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗DEACMP较单纯高压氧治疗有一定优势。不足之处：1.样本量小，代表性不强；2.临床治疗总时间规定的科学性有待讨论，一氧化碳中毒迟发性脑病为慢性疾病，所需治疗时间长，但目前尚无文献报道或确定具体治疗时间。3.应该适当增加其他客观评分量表如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS，NationalInstituteofHealthstrokescale）等，结合MMSE量表更能全面的反应出患者的智能水平。20 大连医科大学硕士学位论文结论1.治疗30天后，中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗在改善一氧化碳中毒迟发性脑病（delayedencephalopathyaftercarbonmonoxidepoisiong，DEACMP）患者认知功能、日常生活自理能力方面与单独高压氧治疗相比无明显差异。2.治疗60天后，中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗在改善DEACMP患者认知功能、日常生活自理能力方面较单纯使用高压氧治疗存在一定优势。3.中医解毒化瘀疗法联合高压氧治疗DEACMP存在较好疗效，一定程度上提高了DEACMP患者的生活质量。21 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]陈灏珠，钟南山，陆再英.内科学.8版.人民卫生出版社，2013：907.[2]赵倩，洪广亮，赵光举，等.我国综合性医院急性中毒流行病学现状分析.临床急诊医学，2016，17（2）：131-135.[3]葛晓霞.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病临床分析.中国现代药物应用，2014，8：102-103.[4]PepG,CastelliM,NazerianP,Delayedneuropsychologicalsequelaeaftercarbonmonoxidepoisoning:predictiveriskfactorsintheEmergencyDepartment.Aretrospectivestudy.ScandJTraumaResuscEmergMed,2011,19:16.[5]FalkowitzD,AlerhandS,SuM.ALettertotheEditor:carbonmonoxidepoisoningdeathsintheUnitedStates,1999to2012.AmJEmergMed,2016,34(5):904.[6]KudoK,OtsukaK,YagiJ.Predictorsfordelayedencephalopathyfollowingacutecarbonmonoxidepoisoning.BMCEmergMed,2014,14:3.[7]WeaverLk.Clinicalpractice.Carbonmonoxidepoisioning.NEnglJMed,2009,360(12):1217-1225.[8]秦洁，陈曙旸，何凤生，等.急性一氧化碳中毒性迟发脑病发病有关因素研究.中华预防医学杂志，1992，26（1）：25-27.[9]RoyA,SikdarJ,SealP.Cigarettesmokersdevelopstructurallymodifiedhemoglobin:apossiblewayofincreasingoxidativestress.InhalToxicol,2015,27(6)：300-307.[10]张晓莉，曾皎，顾佳鹏，等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病发病的危险因素分析.中国实用神经疾病杂志，2016，19（3）：5-8.[11]ChuNS.Delayedencephalopthyaftercarbonmonoxideintoxication:prognosisisstilluncertain.ActaNeurolTaiwan,2004,13(2):48-49.[12]LiuWC,YangSN,WuCW.HyperbaricoxygenTherapyAlleviatesCarbonMonoxidePoisoning-InducedDelayedMemoryImpairmentbyPreservingBrain-DerivedNeurotrophicFactor-DependmentHippocampalNeurogenesis.CritCareMed,2016,44(1):25-39.[13]JuricDM,FinderleZ,SuputD.Theeffectivenessofoxygentheraphyincarbon22 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大连医科大学硕士学位论文1105—1115.[26]李林，刘北彦，陆莹.一氧化碳中毒引起迟发性脑病机制的研究进展.国际免疫学杂志，2014，37（5）：398-402.[27]VeltkampR,WarnerDS,DomokiF.Hyperbaricoxygendecreasesinfarctsizeandbehavioraldeficitaftertransientfocalcere-bralischemiainrats.BrainRes,2000,853(1):68-73.[28]陈燕生.高压氧对缺血性脑血管病的治疗进展.国外医学神经病学分册，1991，18（3）：14.[29]SunamiK,TakedaY,HashimotoM.Hyperbaricoxygenreducesinfarctvolumeinratsbyincreasingoxygensupplytotheischemicperiphery.CritCareMed,2000,28(8):2831-2836.[30]刘玉红.中西医结合治疗一氧化碳中毒所致迟发性脑病临床研究.2017，32（228）：835-837.[31]李永清.中西医结合治疗一氧化碳中毒迟发性脑病临床研究.中医学报，2012，279（6）：727-728.[32]焦丽强，于明克，陈宗跃，左玉芝.中药汤剂联合纳洛酮治疗一氧化碳中毒所致迟发性脑病疗效观察.北京中医药，2013，32(2)：118-119.[33]武宏.中药辨治一氧化碳中毒后迟发性脑病.辽宁中医杂志，2006，33（10）：1285.[34]吴佩琴，范振域，张莉.益脑化瘀胶囊并高压氧治疗CO中毒后迟发性脑病.河北中医学院学报，1995（10）：26-28.[35]王永忠，童树洪.川芎嗪的传统用法与现代药理研究.中国药业，2012（7）：95-96.[36]刘洁，孙文娟，催玉辉，等.大黄粗多糖的初步药理研究.长春中医学院学报.1997，13（3）：62.[37]张雪松，李英.红景天苷现代药理作用概述.中国中西医结合肾病杂志.2014，15（3）：262-264.[38]沈自强.黄芪的现代药理研究进展.内蒙古中医药.2011，9（11）：117-122.24 大连医科大学硕士学位论文综述一氧化碳中毒迟发性脑病的发病机制及治疗张玉综述姜永珊审校一氧化碳俗称瓦斯、煤气，是有毒气体，可以由含炭物质不完全燃烧而产生，其亲血红蛋白能力高超。一氧化碳是一种无色、无味、无刺激性的毒气，容易溶于水和乙醇等。一般中毒来源有职业中毒、军事中毒、生活中毒；一般我们日常生活中常见的是职业中毒以及生活中毒，特别在北方广大地区，冬季取暖时间长，燃烧不充分，房屋通风不良等原因，所以使一氧化碳中毒的发生率高，其中一氧化碳中毒迟发性脑病为最严重的并发症。严重影响力患者生存质量，增加了社会及家庭负担。故应提高一氧化碳中毒迟发性脑病的治愈率，降低致残率，最大程度的提高生命的质量非常重要[1]。（一）发病机制方面研究进展目前关于DEACMP发病机制尚不完全明确，目前存在以下几种假说：1.缺血缺氧及血管因素（微血栓）机制：大多数学者认为缺血缺氧是最初导致一氧化碳中毒患者神经功能损伤的因素[2]，但近年来大量研究对此提出异议，单纯的缺血缺氧不足以解释DEACMP病理生理变化及临床表现，当患者碳氧血红蛋白下降至正常水平时仍然出现一系列DEACMP临床表现症状及细胞凋亡现象[3]；一氧化碳由于与血红蛋白的结合能力是氧的250倍左右，所以氧不能正常与血红蛋白结合，而一氧化碳更容易与血红蛋白结合，致使碳氧血红蛋白产生增加，后者不易解离，从而导致血红蛋白结合氧的机会减少，导致机体出现缺血缺氧，而中枢神经系统对缺血缺氧尤其敏感，缺血缺氧会损伤颅内血管内皮细胞，进而出现一系列连锁反应，导致血管官腔狭窄出现微循环障碍形成血栓，同时因缺血缺氧导致脱髓鞘的区域易累及供血少、血管结构不完善的区域从而发生DEACMP。此外，小部分进入人体的一氧化碳可与细胞色素氧化酶结合并抑制其活性，进而抑制有氧代谢过程，导致能量生成障碍并导致大量氧自由基生成，又加重细胞缺氧[4-6]。一氧化碳中毒使血液失去正常携氧能力，导致组织缺氧，大脑对缺氧最为敏感，当大脑半球广泛性缺血缺氧时，损伤最严重的要以苍白球为中心的广大白质25 大连医科大学硕士学位论文区，半球白质区域损害最严重，因其引发的缺血缺氧、能量匮乏、酸中毒、离子紊乱等会导致血管内皮细胞受损而变性坏死，进而内膜渐变的粗糙，而这样粗糙的血管内皮又会引起血小板聚集形成微小栓子，最终又会加重白质的缺血缺氧。而脑白质中无神经元，只存在神经纤维和胶质细胞，神经纤维缺血缺氧而极易发生脱髓鞘反应，临床上就表现出痴呆及锥外系统症状为主的白质病从中毒缺氧到出现神经纤维脱髓鞘改变这段时间正好可以解释假愈期[7]。近年来，缺血缺氧损伤继发免疫功能紊乱导致大脑白质广泛脱髓鞘这一机制更为广大学者所接受[8]。2.免疫及炎症损伤机制：近年来，免疫-炎症损伤机制已成为研究DEACMP发病机制的热点，目前认为一氧化碳中毒后脑组织损伤与中毒后导致缺血缺氧而引起损伤因子出现一系列病理生理学变化有关，主要包括免疫损伤、炎症反应、氧自由基损伤一系列复杂的反应[9],在这一复杂的反应过程中，中枢神经系统与丘脑可见变性、退化乃至坏死。有实验研究表明，一氧化碳中毒后引起髓磷脂碱性蛋白发生变性，引起淋巴细胞增巨噬细胞浸润，动物实验发现迟发性脑病的大鼠可出现丙二醛的增多，其为脂质过氧化物的一种，同时发现髓鞘过氧化物酶活性增强等相关病理变化，最终使神经元细胞发生凋亡、坏死[10]。半球白质内的神经纤维大多数为髓鞘纤维，当半球白质受缺血缺氧等刺激的时候会发生脱髓鞘，而脱髓鞘疾病中有一些与免疫有关，故有人提出一氧化碳中毒迟发性脑病的白质神经脱髓鞘改变可能有免疫机制参与[11]。还有研究通过研究DEACMP组患者、急性一氧化碳中毒组患者、健康人群，这类人血清IL-4、IL-10、IFN-γ、TGF-β1水平来进行比较，从而推测神经免疫损伤机制有可能参与了DEACMP的发生[12]。3.细胞凋亡机制：细胞凋亡又被称为程序性细胞主动死亡，由一系列基因的激活、表达以及调控严格控制，如Bcl-2家族、Caspase家族等，其中Bcl-2家族包括两类蛋白，一类为抑制细胞凋亡，如Bcl-2；一类为促进细胞凋亡，如Bax，有研究证实，一氧化碳中毒迟发性脑病小鼠海马组织中，Bax/Bcl-2比值明显增加，表明一氧化碳中毒通过影响基因产物表达从而诱导细胞凋亡[13]。有研究表明，一氧化碳中毒迟发性脑病与神经元细胞凋亡有关,发现一氧化碳中毒后21天大鼠脑皮质区细胞发生大量的坏死和凋亡[14],有实验表明，细胞凋亡在一周左右达到高峰，而正当受损神经元开始出现大量凋亡时，迟发性中毒性脑病的症状开始出现，26 大连医科大学硕士学位论文也就是说正好细胞凋亡达到高峰的时间与一氧化碳中毒迟发性脑病出现症状时间上大致相同，所以推测细胞凋亡是一氧化碳中毒迟发性脑病的发病机制之一。研究表明，对一氧化碳中毒患者进行尸检时也确实发现脑组织的海马、皮质、基底节区均存在细胞凋亡现象[15-16]。4.自由基学说：有很多学者认为在急性一氧化碳中毒时，机体在发生缺氧-再氧化过程中产生大量自由基。自由基可诱发大脑白质脂质过氧化反应，损害神经纤维的髓鞘。因为自由基损伤的是神经细胞的细胞膜，研究显示迟发性脑病损伤主要集中在神经纤维髓鞘上。有研究提出各类生物膜主要成分为不饱和脂肪酸，通过一系列的过氧化物反应致使神经元细胞发生水肿坏死加重脑组织损伤；还有研究提出一氧化碳中毒后一氧化碳可以与一氧化氮结合形成过氧亚硝基阴离子复合物，使脂质氧化产物如丙二醛等增多，引起氧化应激损伤脑组织[17]；有还研究表明脑缺氧状态导致黄嘌呤氧化酶的活性增强促进氧化反应发生细胞凋亡，大量坏死神经元细胞造成脑组织细胞退行性变从而导致DEACMP的发生[18]。缺氧状态下，机体产生自由基连锁反应从而发生DEACMP。5.信号转导机制：一氧化氮作为内源性信号分子及神经递质参与免疫防御、消化等生理过程。一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）是催化合成一氧化氮的关键酶。NOS主要有3种亚型，其中有一型为诱导型NOS与DEACMP的关系最为密切，其一旦被激活即可大量表达从而产生过量的一氧化氮，从而对神经细胞产生毒性[19]。有研究发现NO/NOS信号转导系统在急性一氧化碳中毒大鼠纹状体中氧自由基释放发挥作用[20]。近几年，一氧化碳被认为是一种新的细胞信史及血管活性因子，其内源性的一氧化碳与血红蛋白加氧酶（HO）有密切关系，有研究表明HO-1在一直氧化应激、抗兴奋性氨基酸及保护神经功能方面具有重要作用，有文献显示内源性一氧化碳信号传导途径可能参与了DEACMP的发生发展[21]。还有研究从血红素加氧酶角度阐述DEACMP发病机制，HO-1在DEACMP发病早期可增加，而此时HO-1对该病有保护性作用，而HO-1含量的升高到一定程度损害作用也逐渐出现，故也可以从这个角度深入研究寻找其控制DEACMP方法[22]。（二）治疗方面研究进展目前关于DEACMP治疗尚无统一的临床方案，治疗大致分为以下几方面：27 大连医科大学硕士学位论文1.高压氧治疗目前临床上主要应用高压氧治疗一氧化碳中毒，认为高压氧对预防DEACMP的发生有一定作用[23]，针对高压氧治疗治疗DEACMP，目前尚存在争议；认为高压氧治疗DEACMP的可能机制有：DEACMP患者头CT多表现为白质脱髓鞘，而高压氧可通过提供足够的氧促进白质脱髓鞘再生。能够为大脑提供足够浓度的氧，能够扩大氧的弥散半径，增加氧再脑内的扩散能力，从而改善缺氧[24]。高压氧可促进成纤维细胞的分化及纤维蛋白的合成，最终能够促进脑内侧支循环的建立[25]。高压氧对细胞膜有稳定作用，进而能够降低氧自由基等氧化产物的浓度[26]。但是还有学者认为高压氧对于治疗DEACMP无效，治疗时间长短没有一个界定，没有公认的治疗方案，且高压氧治疗也存在一定的不良反应。研究表明其可能在患者脑内缺氧时提供氧从而导致缺氧再灌注从而产生大量自由基加重脑组织损伤[27]。2.药物治疗方面：自由基清除剂，由于一氧化碳中毒致机体缺血缺氧，缺血缺氧等导致细胞产生大量自由基，激活脂质发生过氧化反应，此过程产物会损坏脑内组织细胞。有研究表明依达拉奉可以抑制一氧化碳中毒所导致的凋亡，对于改善微结构损伤、神经神经生理损伤有一定疗效,早期给予自由基清除药物对脑内神经血管起到一定保护作用[28],但还有研究观点与此相反，认为以依达拉奉为代表的自由基清除药物对DEACMP症状无明显改善作用[29]。改善脑循环及营养神经细胞治疗:一氧化碳中毒后会导致微血栓形成以及脑微循环障碍。因此临床上可采用低分子右旋糖酐等来降低血液粘稠度，改善脑循环，对于预防DEACMP有积极的作用。同时应用营养神经细胞也助于迟发性脑病发生的预防。解除脑水肿和降低颅内压一氧化碳中毒后2-4小时，脑水肿就经常出现，在24-48小时脑水肿达到高峰。因此，应早期及时使用高渗脱水剂、大剂量糖皮质激素等改善脑血液循环，但应注意脱水剂使用时间不宜过长。糖皮质激素治疗目前应用比较广泛的糖皮质激素主要有地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙等，一般主张短期使用，在应用期间应注意消化道溃疡、向心性肥胖、股骨头坏死等可能，因此应该密切注意其副作用。有实验证明地塞米松可阻断免疫反应，抑制一氧化碳中毒引起的髓磷脂碱性蛋白反应，组织脱髓鞘发28 大连医科大学硕士学位论文生，对预防DEACMP有一定作用[30]。还有研究表明地塞米松可抑制细胞凋亡的发生。3.对症治疗：由于DEACMP患者病程较长，重者常伴有精神和椎体系症状，针对该情况应积极采取合理的临床治疗，如频繁抽搐、极度烦躁不安可予安定等抗镇静剂；针对患者肌张力高可予安坦、美多巴等降低肌张力；另外，应时刻观察患者的水电解质是否平衡，为患者提供充足营养。避免长期卧床出现感染等，经济条件允许，可予心理疏导，避免各种精神刺激和意外事件发生等。4.其他治疗：根据富氢盐水预防DEACMP的报道，通过研究表明富氢盐水能够通过抑制细胞凋亡以保护神经细胞，预防迟发性脑病的发生[31]；近期有研究显示促红细胞生成素能够通过抑制一氧化氮的过度合成保护神经细胞，具有抗氧化作用，有明显的营养保护神经的作用，对改善认知功能效果良好[32-35]。另外，尼莫地平、果糖二磷酸等在动物一氧化碳中毒后脑病脑神经保护方面已证实可能有效[36-39]。另外还包括中西医结合治疗，但研究较少。（三）展望尽管目前对于DEACMP发生机制方面提出相应的假说，但仍不能对其确切的发生机制提出满意的解释，显而易见，其发病机制相当复杂。在治疗方面，可能因其机制尚不完全明确，故没有确切治疗方法，因DEACMP的临床表现与许多其他原因导致的脑病临床症状类似，故还应注意区分明确诊断，当前开展DEACMP研究工作的重点应放在其发生机制上，若发生机制明确，能够为治疗及预防提供依据，从而降低患病率，减轻社会负担。目前不仅应在探究机制方面进行重点研究，还应注意预防DEACMP其发生，这就要求加强对一氧化碳中毒进行预防，注意宣讲相关知识。29 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]贺新萍,李艳霞,孟海燕.高压氧综合治疗急性一氧化碳中毒后迟发性脑病50例临床观察.中国实用医刊,2011,3（38）：81-82.[2]MenziesFM,RavikumarB,RubinszteinDC.Protectiveroleforinductionofautophagyinmultipleproteinopathies.Autophagy,2006,2(3):224-225.[3]ThomSR,BhopaleVM,HanST,ClarkJM,HardyKR.Intravascularneutrophilactivationduetocarbonmonxidepoisioning.AmJRespirCritCareMed,2006,174(1):1239-1248.[4]AkyolS,ErdoganS,IdizN.Theroleofreactiveoxygenspeciesandoxidativestressincarbonmonoxidetoxocity:anin-depthanalysis.RedoxRep,2014,19(5):180-189.[5]BrownSD,PiantadosiCA:Recoveryofenergymetabolisminratbrianaftercarbonmonoxidehypoxia.JClinInvest,1992,89:666-72.[6]ZhangJ,PiantadosiCA.Mitochondrialoxidativestressaftercarbonmonoxidehypoxiaintheratbrian.JClinInvest,1992,90(4):1193-1199.[7]孙国兵,曾铮,余丹芳,张帆.高压氧联合丁苯酞治疗一氧化碳中毒迟发性脑病疗效分析.卒中与神经疾病,2016,23(2):119-121.[8]高春锦,杨捷云,翟晓辉.高压氧医学基础与临床.人民卫生出版社,2008,1:261.[9]TofighiR,TillmarkN,DareE.Hypoxia-independentapoptosisinneuralcellsexposedtocarbonmonoxideinvitro.BrainRes,2006,1098(1):1-8.[10]ThomSR,BhopaleVM,FisherD.Delayedneuropathologyaftercarbonmonoxidepoisoningisimmune-mediated.ProcNatlAcadSciUSA,2004,101(37):13660-13665.[11]高春锦,杨捷云,翟晓辉.高压氧医学基础与临床.人民卫生出版社,2008,1:261.[12]余小骊,刘莉琼,吴豫,王水华,欧阳晓春.一氧化碳中毒后迟发性脑病与神经免疫的相关性研究.临床神经病学杂志,2015,28(3):185-187.[13]彭道勇，王苏平，张志清，李迪，朱晓钰.一氧化碳中毒迟发性记忆障碍小鼠海马神经细胞凋亡的初步研究.大连医科大学学报，200628(1)：1-4.[14]PiantadosiCA,ZhangJ,LevinED.Apotosisanddelayedneuronaldamageafter30 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大连医科大学硕士学位论文致谢感谢指导教授姜永珊主任，三年研究生期间，无论在学业上还是在生活上，您都带给我们以巨大帮助，在未来的学习路上，我们也将以您为榜样，对待工作兢兢业业，待人接物宽厚仁慈，3年研究生能成为您的学生是我的荣幸，感谢姜永珊主任，同时，也感谢中医康复科所有老师，尤其是我的带教老师刘勇副教授，我的同门刘亚静、黄金兰，感谢轮转期间所有老师、师兄、师姐、师弟、师妹的帮助，最后感谢参加评审答辩的所有专家教授，谢谢你们。34 ．，．．．．、ｒ、，：ｒ＊？＊—■—－＇－－＇、？？‘？？？？■产ｒ＊？－—〇．乂＼．）？？？，．？、？？■－？？－．．＜：；ｖ？：ｉ》＾／．＼ｉ．＞，■？－＇？－，－Ｗ－．－＞？、．？？－？．？Ｖ？．．．？？？，Ｊ．．＇＜？：．．＃，：：？、Ａ？＇？Ｖ／、ｉ．Ｉ．１＊Ｉ版权一学所有：；？