心血管病住院患者血清尿酸与认知功能相关性研究

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分类号：R541学校代码：10392学科专业代码：105101学号：2131003040硕士学位论文心血管病住院患者血清尿酸与认知功能相关性研究Relationshipbetweenserumuricacidandcognitivefunctioninpatientswithcardiovasculardiseaseinhospital学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院申请人姓名：洪景宣学科、专业：内科学（心血管病）导林金秀教授师：研究起止日期：2015年2月至2015年12月答辩委员会主席：周瑞祥教授答辩日期：2016年5月11日二○一六年五月 目录英文缩略词与中英文对照表……………………………………………1中文摘要…………………………………………………………………2英文摘要…………………………………………………………………4前言………………………………………………………………………6材料与方法…………………………………...………………..………...8结果…………………………..…………………………………..……..14讨论…………………………………..…………..……………………..20结论………………………………………………..…..………………..25参考文献……………………………………………..……….………...26附录………………………………………………..…..………………..29综述……………………………………….………....……………….....31致谢……………………………………………….…………………….37 英文缩略词与中英文对照表英文缩写(全名）中文译名Apo-A1（apolipoproteinA1）载脂蛋白A1Apo-B（apolipoproteinB）载脂蛋白BAD（Alzheimer'sdisease）阿尔茨海默病ABI(ankle-brachialindex)臂踝指数AOD（aorticrootdiameter）主动脉根部内径BMI(bodymassindex)身体质量指数Cr(creatinine)肌酐CYSC（cystatinC）胱抑素CDBIL(directbilirubin)直接胆红素D-DI(D-Dimer)D二聚体DBP（diastolicbloodpresure）舒张压FPG（fastingplasmaglucose）空腹血糖Fib(fibrinogen)纤维蛋白原GFR（glomerularfiltrationrate）肾小球滤过率HDL(high-densitylipoproteincholesterol)高密度脂蛋白胆固醇HR（heartrate）心率HbA1c(glycosylatedhemoglobinA1c)糖化血红蛋白IMT（carotidintima-mediathickness）颈动脉内中膜厚度IBIL(indirectbilirubin)间接胆红素IVSd（interventricularseptaldiameter）室间隔厚度LDL(low-densitylipoproteincholesterol)低密度脂蛋白胆固醇LPO（lipidperoxidation）过氧化脂质LAD（leftatrialdiameter）左房内径LVDd（leftventricularend-diastolicdiameter）左室舒张末期内径LVDs（leftventricularend-systolicdiameter）左室收缩末期内径LVPW（leftventricularposteriorwallthickness）左室后壁厚度LVEF（leftventricularejectionfraction）左室射血分数MMSE(Mini-MentalStateExamination）简易智能状态检查MS（multiplesclerosis）多发性硬化PD（Parkinson'sdisease）帕金森病PWV（pulsewavevelocity）脉搏波传导速度RBC(red-cellcount)红细胞计数SBP（systolicbloodpresure）收缩压SUA（serumuricacid）血清尿酸TC(totalcholesterol）总胆固醇TG(triglycerides)甘油三酯1 心血管病住院患者血清尿酸与认知功能相关性研究摘要目的：探讨心血管病患者血清尿酸与认知功能的关系。方法：采用病例对照研究，收集2015年2月至12月在福建医科大学附属第一医院心血管内科住院的患者资料，采用简易智能状态检查(MMSE）量表评估患者的认知功能，符合条件的入选患者（即MMSE分值<26）122例纳入认知障碍组，另选取我院心血管内科同期住院患者，根据MMSE量表入选认知功能正常者（即MMSE分值为26～30）118例作为对照组。比较两组的一般资料、实验室指标、心血管指标；根据血清尿酸水平四分位数分成第一分位数组（n=60）、第二分位数组（n=60）、第三分位数组（n=59）、第四分位数组（n=61），比较各组间的认知功能障碍发生率及MMSE分值。结果：（1）认知障碍组受试者的血清尿酸、高密度脂蛋白胆固醇、MMSE分值低于对照组（血清尿酸：319.5±49.1比335.3±45.7μmol/L，P＜0.05；高密度脂蛋白胆固醇：1.07±0.29比1.17±0.42mmol/L，P＜0.05；MMSE分值：22.39±2.21比28.11±1.33，P＜0.05）。低密度脂蛋白胆固醇、脉搏波传导速度、颈动脉内中膜厚度和年龄高于对照组（低密度脂蛋白胆固醇：2.93±1.08比2.60±0.95mmol/L，P＜0.05；脉搏波传导速度：1813.8±348.6比1722.6±327.3cm/s，P＜0.05；颈动脉内中膜厚度：0.096±0.013比0.092±0.013mm，P＜0.05；年龄：69.93±6.94比67.15±7.59岁，P＜0.05）。（2）采用pearson相关性分析发现MMSE分值与年龄、低密度脂蛋白胆固醇、脉搏波传导速度、颈动脉内中膜厚度呈负相关性，与文化水平、血清尿酸、高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，均P＜0.05；这与单因素logistic回归分析结果相同。（3）通过多元线性回归分析发现文化水平（OR=0.458；95%CI:0.321～0.601）、年龄（OR=1.012；95%CI:1.006～1.036）、血清尿酸（OR=0.997；95%CI:0.988～0.999）、低密度脂蛋白胆固醇（OR=1.387；95%CI:1.076～1.843）是认知功能的相关因素（P＜0.05）。（4）血清尿酸四分位数组各组间认知功能障碍发生率无显著差异（P＞0.02 5），但随着血清尿酸水平增加，认知功能障碍的发生率有逐步下降趋势；第一分位数组的MMSE分值低于第四分位数组（24.28±3.62比26.27±3.03分，P＜0.05）。结论：低血清尿酸水平、低文化水平、增龄、低密度脂蛋白胆固醇与心血管住院患者认知功能障碍相关。关键词：血清尿酸，认知功能3 RelationshipbetweenserumuricacidandcognitivefunctioninpatientswithcardiovasculardiseaseinhospitalAbstractObjective:Toinvestigatetherelationshipbetweentheserumuricacidandcognitivefunctioninpatientswithcardiovasculardisease.Method:Acase-controlstudyisadopted.InpatientsdatawerecollectedfromFebruary2015toDecemberinthefirstaffiliatedhospitalofFujianmedicaluniversity,and，Mini-MentalStateExamination(MMSE)wasusedtoassessthepatientscognitivefunction.122caseswhichMMSEscorelessthan26wasthecognitiveimpairmentgroupand118caseswhichMMSEscorefrom26to30wascontrolgroup.Thegeneralinformation,laboratoryandcardiovasculardatewerecomparedbetweenthetwogroups.Accordingtothequartileofserumuricacidlevel,theinpatientsweredividedintothefirstquartilearray(n=60),thesecondquartilearray(n=60),thethirdquartilearray(n=59)andtheforthquartilearray(n=61).TheincidenceofcognitivedysfunctionandMMSEscorewerecomparedamongthefourgroups.Results:(1)Theserumuricacid,high-densitylipoproteincholesterol,MMSEscoreofcognitiveimpairmentgroupwerelowerthanthatofthecontrolgroup(serumuricacid:319.5±49.1than335.3±45.7μmol/L,P<0.05;high-densitylipoproteincholesterol:1.07±0.29than1.17±0.42mmol/L,P<0.05;MMSEscore:22.39±2.21than28.11±1.33,P<0.05),whilelow-densitylipoproteincholesterol,pulsewavevelocity,carotidintima-mediathicknessandagewerehigher(low-densitylipoproteincholesterol:2.93±1.08than2.60±0.95mmol/L,P<0.05;pulsewavevelocity:1813.8±348.6than1722.6±327.3cm/s,P<0.05;carotidintima-mediathickness:0.096±0.013than0.092±0.013mm,P<0.05;age:69.93±6.94than67.15±7.59years,P<0.05).(2)PearsoncorrelationanalysisshowedthatMMSEscorewasnegativecorrelatedwithage,low-densitylipoproteincholesterol,pulsewavevelocityandcarotidintima-mediathickness,butitwaspositivecorrelatedwithculturallevel,4 serumuricacid,high-densitylipoproteinscholesterol(allP<0.05),whichwasthesameassinglefactorlogisticregressionanalysis.(3)Themultiplelinearregressionanalysisshowedthatculturallevel(OR=0.458;95%CI:0.321～0.601),age(OR=1.012;95%CI:1.006～1.036),serumuricacid(OR=0.997;95%CI:0.988～0.999)andlow-densitylipoproteincholesterol(OR=1.387;95%CI:1.076～1.843)wereassociatedwithcognitivefunction(P<0.05).(4)Theincidenceofcognitivedysfunctionhadnosignificantdifferenceamongthefourquartilegroups(53.3%,53.3%,49.2%,53.3%,P=0.1),whileitwasgraduallydecreasingwiththeincreaseofserumuricacid.TheMMSEscoreofthefirstquartilewaslowerthanthatofthefourthquartile(24.28±3.62than26.27±3.03,P<0.05).Conclusion:Lowserumuricacid,lowculturallevel,ageandlowdensitylipoprotein-cholesterolwereassociatedwithcardiovascularinpatientscognitivedysfunction.Keywords:Serumuricacid,cognitivefunction5 前言认知功能是大脑接受和处理外界信息的能力，涉及多项功能领域，包括记忆、语言、计算、定向、推理等，其中任何一项或多项功能受损均会导致认知功能障碍，表现精神行为异常及社交能力下降。老年性认知功能障碍是中枢神经系统慢性退行性病变，随着人口老龄化发展，其发病概率也随之增长。流行病学研究发[1]现，在非洲国家60岁以上的人群，认知功能障碍的患病率高达10%，且病情呈[2]进行性发展，Paddick等研究发现70岁以上轻度认知功能障碍的患病率为7%，随访4年，发现32.6%患者进展为痴呆。认知功能障碍不仅严重影响患者的生活质量及心理健康，甚至给家庭及社会带来沉重的经济负担。目前对痴呆患病的早期预测缺乏可靠指标及提高痴呆患者的认知功能未有显著疗效，因此确切地了解导致认知功能障碍的危险因素，在老年性痴呆发病的早期积极干预，可有效预防[3-5]及减轻认知功能损害。最新证据表明氧化应激是认知功能障碍的发病机制，各种神经系统病变可通过释放炎症介质，直接或间接导致神经细胞损伤，进而影响认知功能。血清尿酸是人体细胞内嘌呤类化合物代谢的最终产物，主要随尿液排出，因溶解度较小，所以体内蓄积过多的尿酸时可沉积在尿路或组织，形成尿路结石或痛风。嘌呤是细胞内核酸氧化分解的产物，体内新老细胞的核酸代谢都能产生嘌呤，而这种内源性的嘌呤约占总量的80%，外源性嘌呤来源于食物，尤其是嘌呤含量丰富的食物，如海产品、豆类、动物内脏等。体内的嘌呤经过血液循环转移到肝脏中被氧化生成尿酸，2/3经肾脏排出体外，其余通过汗液和粪便排出体外。血清尿酸是一种水溶性的抗氧化剂，生理浓度血清尿酸能有效清除血浆中50%以[6]上的活性自由基，充分发挥抗氧化应激的作用。目前大量研究发现，血清尿酸与中枢神经系统疾病密切相关，高水平血清尿酸能够降低中枢神经系统疾患的发病风险，如多发性硬化（multiplesclerosis，MS）,帕金森病（Parkinson's[7-9]disease，PD）,阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）等，进而延缓痴[10]呆的进展。Mendez-HernandezE等将62例老年人按认知功能损害的程度分组，校正年龄，性别及心血管危险因素后发现低水平血尿酸与认知功能损害相关，血清尿酸水平越低，认知功能损害程度越严重，证实了高浓度血尿酸对认知功能具有保护作用。我们知道血清尿酸水平升高主要有以下三个原因：（1）摄入过多嘌6 呤：血清尿酸含量与食物中嘌呤含量呈正比，严格控制嘌呤含量丰富的食物摄入，可以使血尿酸浓度降至60umol/L，尿液中的尿酸浓度降至200mg/d；（2）产生过多内源性嘌呤：嘌呤合成过程需要多种酶的参与，例如葡萄糖6-磷酸酶、磷酸核糖焦磷酸合成酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸转换酶，而酶活性异常多会导致嘌呤合成增多；（3）嘌呤代谢增强：如红细胞增多症、横纹肌溶解症、运动过度、溶血性贫血、癫痫持续状态、放疗或化疗等均会产生高尿酸。血尿酸是体内主要的氧自由基清除剂，具有很强的抗氧化应激能力，然而血清尿酸在发挥抗氧化损伤时，本身又可诱导新的自由基生成，促进氧化应激作用，其可能的机制为血清尿酸能够激活促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素（IL）-6、IL-8）或刺激肾素-[11]血管紧张素系统，而氧化应激和炎症介质已被证实在认知功能障碍的发病机制[12][13]中起重要作用。CiceroAF等研究表明，血清尿酸是认知功能障碍独立的危险因素，其浓度水平与病情的严重程度密切相关，这暗示了血清尿酸可能在一定浓度范围内发挥促氧化损伤的效应。血清尿酸在体内外均有抗氧化能力，根据其[14]升高程度和细胞内环境的不同而发挥促氧化和抗氧化两种不同的作用，生理范围的血清尿酸浓度在人体内作为一种较强的抗氧化剂，当其浓度达到6-9mg/dl或[15]细胞摄取大量的尿酸后才发挥明显的促氧化作用，因此对老年性认知功能障碍疾病的治疗中，一定要对血清尿酸予以充分的重视，加强对血清尿酸浓度的监测，在痴呆发病早期采取积极的干预措施可能对认知功能的改善有意。综上所述，血清尿酸具有氧化损伤及抗氧化损伤的双重效应，其对认知功能的影响究竟是保护还是危害作用，尚无统一定论。目前对中枢神经系统疾病所伴随的认知功能损害研究较多，本研究的目的旨在分析患有心血管疾病的中老年人群血清尿酸对认知功能障碍发病的影响，为防止认知功能损害寻求新的方法与线索。7 材料与方法一．材料1.1研究对象收集2015年2月至12月在福建医科大学附属第一医院（以下简称“我院”）心血管内科住院的患者资料，采用简易智能状态检查(Mini-MentalStateExamination，MMSE）量表评估患者的认知功能，符合条件的入选患者（即MMSE分值<26）122例纳入认知障碍组，其中男性62例，女性60例；年龄50～80岁，平均（69.93±6.94）岁；受教育程度：文盲77例、受教育年限＜12年38例、受教育年限≥12年7例，另选取我院心血管内科同期住院患者，根据MMSE量表入选认知功能正常者（即MMSE分值为26～30）118例作为对照组，其中男74例，女44例；年龄50～80岁，平均（67.15±7.59）岁；受教育程度：文盲47例、受教育年限＜12年54例、≥12年17例。研究资料开始收集前，所有参与研究的患者均自愿并签署知情同意书，所研究项目遵守人类医学研究的伦理原则-赫尔辛基宣言（DeclarationofHelsinki-EthicalPrinciples），并得到我院研究伦理委员会批准。1.1.1纳入标准年龄在50-80岁之间，在我院心血管内科病房住院的患者。1.1.2排除标准入院前已明确或是入院后完善相关检查有以下情况者予以排除：慢性肾功能不全、肝硬化肝功能衰竭、急性感染性疾病、先心病、AD、PD、MS，神经系统肿瘤、脑梗塞、脑出血、痛风、严重精神疾病、甲状腺疾病、未控制的心血管疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、酒精中毒、吸毒，近1周服用氢氯噻嗪、别嘌醇、苯溴马隆、秋水仙碱等影响血清尿酸代谢类药物或伴有其他疾病使构音障碍影响认知功能评估者。1.2仪器与物料水银血压计：上海医疗器械股份有限公司制造，编号22505248。人均一份MMSE量表（中文版本），见附录A。1.3研究指标1.3.1基本资料收集收集符合条件的受试者基本信息，包括姓名、性别、住院号、年龄、身高、8 体重、文化程度、吸烟史、饮酒史，药物及食物过敏史，既往史，家族史。1.3.2实验室指标①禁食12小时，禁饮4小时抽取受试者清晨静脉血，抽血完毕即刻送检，以下各项指标测定均在我院检验中心，由培训合格的检验科专业技术人员在最佳条件下完成操作。②血清尿酸（serumuricacid，SUA）、空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）、总胆固醇(totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol，LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterol，HDL)、甘油三酯(triglycerides，TG)、肌酐(creatinine，Cr)、载脂蛋白A1（apolipoproteinA1，Apo-A1）、载脂蛋白B（apolipoproteinB，Apo-B）、胱抑素C（cystatinC，CYSC）、直接胆红素(directbilirubin，DBIL)、间接胆红素(indirectbilirubin，IBIL)；以上生化指标均应用日产全自动生化分析仪进行测定，型号7100H1TACH。③红细胞计数(red-cellcount，RBC)，应用日产全自动血细胞分析仪测定，型号LC-170CRP。④D二聚体(D-Dimer，D-DI)，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)，应用国产自动酶标分析仪测定，型号DNM-9803。⑤糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobinA1c，HbA1c)，应用日产全自动糖化血红蛋白分析仪测定，型号HLC-738G8。⑥肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR），采用MDRD公式：2GFR(ml/min1.73m)=186*血肌酐-1.154*年龄-0.203*体重（女性0.742）；年龄单位：岁，体重单位：公斤。1.3.3心血管指标1.3.3.1脉搏波传导速度及臂踝指数受试者取平卧位，平静状态下，由本院门诊心电图室专业技术人员应用上海威斯特医疗器械有限公司供应的日产全自动欧姆龙大动脉检测仪，型号BP-203RPEⅡVS-1000，同时检测双侧臂踝脉搏波传导速度（pulsewavevelocity，PWV）及双侧臂踝指数(ankle-brachialindex，ABI)，将双侧PWV及ABI各自取平均值，作为本研究PWV、ABI数值。1.3.3.2心脏彩超及颈动脉彩超由本院彩超科专业医师采用德国产西门子心脏彩超仪，型号ACUSONS2000，9 测定主动脉根部内径（aorticrootdiameter,AOD）、左房内径（leftatrialdiameter，LAD）、左室舒张末期内径（leftventricularend-diastolicdiameter，LVDd）、左室收缩末期内径（leftventricularend-systolicdiameter，LVDs）、室间隔厚度（interventricularseptaldiameter，IVSd）、左室后壁厚度（leftventricularposteriorwallthickness，LVPW）、左室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）；采用荷兰产飞利浦颈动脉彩超仪，型号EPIQ3，测得双侧颈动脉内中膜厚度（carotidintima-mediathickness，IMT），并取平均值作为IMT研究指标。二.方法2.1认知功能测量方法2.1.1采用MMSE评估所有受试者的认知功能。MMSE评估量表作为认知功能的筛查工具，简洁且容易操作，已被广泛应用于临床及科研工作，对认知功能障碍[16]初步筛查的敏感性70%，特异性90%。尽管认知功能筛查的敏感性及特异性有限，[17]MMSE仍然是老年人痴呆症和认知功能下降的一线筛查工具。本实验中，研究者已经过规范化培训，熟悉MMSE评分内容和熟练掌握询问技巧，并能够严格遵守MMSE操作原则，评分开始前均对受试者做好沟通并取得对方信赖与配合。每个受试者均在安静的同一个工作室中独立完成MMSE评分量表中的30个项目，测验结果按照MMSE评分标准给分。2.1.2MMSE评分量表测试认知功能的五个领域，包括定向力、注意力、计算力、记忆力、语言能力，总计30分，总分值越高表明认知功能越好。根据MMSE量表的分值，评估患者认知功能损害程度：认知功能正常，MMSE分值≥26分；认[17]知功能障碍，MMSE分值＜26。2.1.2.1定向力检查方法定向力分为时间定向和地点定向。询问的具体内容包括年份、季节、月份、星期，住址（区、县、村、街道），现所在地址及楼层；要求受试者一次性回答，如果受试者少说其中一个或几个（如忘记说月份、星期几等），可补充再问一遍被遗漏的内容，日期可以记阴历，星期差一天可计正常，共十项，每答对一个记一分，最高分值10分。2.1.2.2记忆力检查方法记忆力包括即刻记忆和回忆能力。考察即刻记忆时，研究者清晰、连续地告10 诉受试者三种互不相关的物品名称（皮球、树木、国旗），大约1秒钟1个，说完后要求受试者复述一遍，得分取决于首次复述的结果，每说对一个给一分，总共3分。如果受试者没能完全记住，研究者再重复说一遍物品名称，但重复的次数不超过5次，如果5次后患者仍未记住所有的物品名称，可以跳过“回忆能力”检查。2.1.2.3注意力和计算力检查方法注意力和计算力采用“100连续减7”简式，要求受试者连续减5次并计算每次结果，若前次计算错误，但下一个答案正确，只记一次错误，最高得分5分。2.1.2.4回忆能力检查方法在记忆力检查的基础上，如果前次测验中患者完全记住了3个物品名称，方可让受试者再次重复一遍，回答顺序不要求完全一致，但研究者不会给予任何提示，每正确重复一个得一分，最高分值3分。2.1.2.5语言能力检查方法语言能力包括命名、复述、阅读、命令、书写、结构能力，最高分值9分。命名能力检查方法（0-2分）：研究者出示手表和钢笔，让受试者说出物品各自名称，只有正确命名才能得分。复述能力检查方法（0-1分）：研究者说一句中等难度的短句，如“四十四只石狮子”，只读一遍，要求受试者清楚的重复一遍，读错字、漏字、添字均不得分。阅读能力检查方法（0-1分）：让受试者阅读事先在卡片上写好的一句话“闭上你的眼睛”，并按照字面上的意思完成指令，只有确实闭上眼睛后才能得分。三步命令检查方法（0-3分）：给受试者一张空白的平纸，要求对方按照命令去执行，如：“用右手拿着这张纸，用两只手将它折起来，把它放在您的左腿上。”，研究者把三个命令连续说完后，再要求受试者按照字面上的意思做动作，研究者不重复命令或者示范动作。三个动作各占一分，只有按正确的顺序完成动作才能得分。书写能力检查方法（0-1分）：要求受试者在白纸上写一句完整的句子，句子中必须含有主语和动词，并且有意义，能被人理解，才能得分，语法及标点的错误可以忽略。研究者不能用口述句子让患者书写。如果患者在2分钟内不能写出合格的句子，不得分。11 结构能力检查方法（0-1分）：出示画好的图案（两个交叉的五边形），让受试者照样准确地画出来，评分标准：五边形需画出5个角和5个边，两个五边形交叉处形成菱形，每个角的度数及每条边的长度不作要求，线条的抖动及图形的旋转可以忽略。2.2其他指标分类及计算方法2.2.1文化水平文化水平按照受试者的受教育年限分为三个等级：文盲、受教育年限<12年、受教育年限≥12年。2.2.2体质指数（bodymassindex，BMI）2BMI根据受试者身高、体重值计算所得，BMI=体重（kg）/［身高（m）］，2（单位：kg/m）。2.2.3血压及心率测量方法所有受试者进餐后2小时以上，测量前30分钟内禁止吸烟、饮酒、咖啡、浓茶和进行体力活动。让受试者排尿后在安静环境中端坐休息5～10分钟，双脚自然着地，背靠椅背，双上肢自然平放在桌子上，使肘部与心脏位置持同一水平，直立放置血压计，绑好袖带（袖带底部边缘位于肘窝上方2～3cm），测量右侧肱动脉血压，将听诊器置于右肘窝肱动脉搏动最明显处，向袖带内充气，待听诊肱动脉搏动消失，再将水银柱升高20～30mmHg，缓慢放气，听到第一声响的数值为收缩压（systolicbloodpresure，SBP），声音消失的数值为舒张压（diastolicbloodpresure，DBP），连续测量3次，每遍间隔1分钟，测量时受试者不讲话、不活动，取后两次血压的平均值作为肱动脉收缩压和舒张压（单位：mmHg）。让受试者再休息3-5分钟后测量心率（heartrate，HR），由研究者用钟型听诊器置于心前区心尖搏动最明显处，计数一分钟心跳次数，作为本研究HR。2.2.4吸烟史与饮酒史吸烟史：每日吸烟1支或1支以上，持续1年或1年以上者认定为吸烟；饮[18]酒史：每周饮酒1次或1次以上，持续半年以上者认定为饮酒。2.3分组情况2.3.1根据MMSE分值分为认知障碍组与对照组，比较两组受试者的一般资料、实验室指标及心血管指标。2.3.2根据血清尿酸浓度的四分位数水平分为4组：第一分位数组（≤297umol/L，n=60）、第二分位数组（298～324umol/L,n=60）、第三分位数组（325～12 368umol/L,n=59）、第四分位数组（≥369umol/L,n=61）。2.4统计学方法所有的临床资料及实验数据均采用SPSS19.0（statisticalpackageforsocialscience19.0，社会科学统计软件包统计软件19.0版）进行分析。各计量资料经正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布及方差齐性的计量资料采用—均数±标准差(x±s)表示，两组的计量资料比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的数据采用非参数检验。计数资料（性别、吸烟、饮酒、文化水平）使用相对数表示，其组间比较采用卡方检验。MMSE分值与各个变量之间的关系采用pearson相关性分析。认知功能障碍的危险因素评估采用多元回归分析，首先进行单因素逐步logistic回归分析，以是否患有认知功能障碍作为因变量，将临床一般资料、实验室指标、心血管指标作为自变量，筛选有统计学意义的自变量，结合其他文献已报道的认知功能障碍相关因素(SBP、FPG)，纳入多元回归分析，以P＜0.05时表示具有显著性差异，有统计学意义。13 结果1.1认知障碍组与对照组受试者的临床一般资料比较两组受试者在性别比例、饮酒史、吸烟史、BMI、SBP、DBP、HR方面差异均无统计学意义（P>0.05）。两组间的年龄、文化水平、MMSE分值，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1.1。表1.1认知障碍组与对照组受试者的临床一般资料比较认知障碍组（n=122）对照组（n=118）P值年龄（岁）69.93±6.9467.15±7.590.003性别［例（%）］0.063男62（50.8%）74（62.7%）女60（49.2%）44（37.3%）文化水平［例（%）］0.001文盲77（63.1%）47（39.8%）小于12年38（31.1%）54（45.8%）大于12年7（5.8%）17（14.4%）吸烟史［例（%）］19（15.6%）24（20.3%）0.336饮酒史［例（%）］21（17.2%）16（13.6%）0.4332体质指数(kg/m)24.35±2.3524.06±2.490.348收缩压(mmHg)150±16.6146.1±17.90.076舒张压(mmHg)78.6±9.378.1±10.40.722心率（bpm）76.5±9.177.2±10.70.588MMSE分值22.39±2.2128.11±1.330.000注：表中计量资料采用x±s表示，计数资料采用相对数表示，余下表格同此表格。BMI：身体质量指数，SBP：收缩压，DBP：舒张压，HR：心率，n：样本含量，MMSE：简易智能状态检查。1.2认知障碍组与对照组受试者的实验室指标比较比较两组之间实验室指标发现：认知障碍组受试者的SUA、HDL低于对照组(SUA：319.5±49.1比335.3±45.7μmol/L，HDL：1.07±0.29比1.17±0.42mmol/L)；LDL高于对照组(2.93±1.08比2.60±0.95mmol/L)，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间的HbA1c、FPG、Cr、TC、TG、CYSC、D-DI、RBC、Fib、GFR、Apo-A1、Apo-B、DBIL、IBIL差异均无统计学意义（P>0.05），见表1.2。14 表1.2认知障碍组与对照组受试者的实验室指标比较认知障碍组（n=122）对照组（n=118）t值P值HbA1C（%）7.61±1.937.33±1.52-1.2540.211FPG（mmol/l）7.15±2.417.4±2.680.7610.448Cr（umol/l）72.0±16.771.3±15.3-0.3470.729TC（mmol/l）4.64±1.174.8±1.700.8600.391TG（mmol/l）1.72±1.621.66±0.81-0.3610.718LDL（mmol/l）2.93±1.082.60±0.95-2.4950.013HDL（mmol/l）1.07±0.291.17±0.422.1410.033CYSC（mg/l）1.10±0.321.10±0.35-0.1420.887SUA（umol/l）319.5±49.1335.3±45.72.5830.010RBC（1012/l）5.41±3.875.24±3.03-0.3790.705Fib（mg/dl）3.30±1.153.17±1.04-0.9090.364D-DI（mg/l）0.44±0.320.51±0.401.4960.136GFR（ml/min）93.2±23.2491.4±23.66-0.6050.546Apo-A1（g/l）1.20±0.291.21±0.260.3240.746Apo-B（g/l）0.92±0.320.90±0.30-0.3570.722DBIL（umol/l）3.66±1.483.97±1.851.4350.153IBIL（umol/l）6.40±3.486.63±3.620.4880.626注：HbA1C：糖化血红蛋白，FPG：空腹血糖，Cr：肌酐，TC：胆固醇，TG：甘油三酯，LDL：低密度脂蛋白，HDL：高密度脂蛋白，CYSC：胱抑素C，SUA：血清尿酸，RBC：红细胞计数，Fib：纤维蛋白原，D-DI：D二聚体，GFR：肾小球滤过率，Apo-A1：载脂蛋白A1，Apo-B：载脂蛋白B，DBIL：直接胆红素，IBIL：间接胆红素。1.3认知障碍组与对照组受试者的心血管指标比较认知障碍组受试者的PWV、IMT高于对照组（PWV:1813.8±348.6比1722.6±327.3cm/s，IMT：0.096±0.013比0.092±0.013cm），差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间AOD、LAD、LVDd、LVDs、IVSd、LVPW、EF及ABI，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1.3。15 表1.3认知障碍组与对照组受试者的心血管指标比较认知障碍组（n=122）对照组（n=118）t值P值AOD(cm)3.33±0.413.36±0.410.4280.669LAD(cm)3.84±0.593.92±0.630.9300.353LVDd(cm)4.71±0.574.84±0.511.8240.069LVDs(cm)3.30±0.463.44±0.641.8880.060IVSd(cm)1.06±0.281.05±0.20-0.4700.639LVPW(cm)0.95±0.241.57±7.000.9730.332EF(%)62.31±6.1261.12±6.19-1.4950.136PWV(cm/s)1813.8±348.61722.6±327.3-2.0870.038ABI1.17±0.121.17±0.17-0.0040.997IMT(cm)0.096±0.0130.092±0.013-2.0320.043注：AOD：主动脉根部内径，LAD：左房内径，LVDd：左室舒张期内径，LVDs：左室收缩期内径，IVSd：室间隔厚度，LVPW：左室后壁厚度，EF：左室射血分数，PWV：脉搏波传导速度，ABI：臂踝指数，IMT：颈动脉内中膜厚度。2.1MMSE分值与各变量的相关性分析将MMSE分值作为其中一个变量，分别与年龄、性别、文化水平、是否吸烟、饮酒、BMI、SBP、DBP、HR、HbA1c、FPG、Cr、TC、TG、LDL、HDL、CYSC、SUA、DBIL、IBIL、Apo-A1、Apo-B、RBC、Fib、D-DI、GFR、AOD、LVDd、LVDs、IVSd、LVPW、EF、PWV、ABI、IMT作pearson相关性分析，结果显示MMSE分值与年龄、LDL、PWV、IMT呈负相关性，与文化水平、SUA、HDL呈正相关，均有统计学意义（P＜0.05），见表2.1。表2.1各变量与MMSE分值相关性分析变量相关系数标准误差95%CIP值文化水平0.2430.0610.128～0.3580.000年龄-0.1890.061-0.310～-0.0630.003SUA0.1650.0640.043～0.2960.010LDL-0.1600.064-0.283～-0.0380.013HDL0.1380.059-0.013～0.2460.032PWV-0.1460.062-0.267～-0.0220.023IMT-0.1310.059-0.247～-0.0100.0433.1认知功能障碍的危险因素评估认知功能障碍的危险因素评估采用多元回归分析，首先进行单因素逐步logistic回归分析，以是否患有认知功能障碍作为因变量，年龄、性别、吸烟史、饮酒史、BMI、SBP、DBP、HR、所有实验室指标和心血管指标作为自变量，引入单16 因素逐步logistic回归分析，结果显示，文化水平、年龄、SUA、LDL、HDL、PWV、IMT均为认知功能障碍的独立影响因素（P＜0.05），见表3.1。表3.1单因素逐步logistic回归分析变量回归系数Wald值OR值95%CIP值文化水平-0.75413.190.470.269～0.7620.000年龄0.0538.2841.0151.008～1.0330.004SUA-0.0076.3980.9930.987～1.0010.011LDL0.3195.9711.3761.095～2.0370.015HDL-0.7964.3940.4510.227～1.4320.036PWV0.0015.0451.0011.000～1.0030.025IMT20.0484.0305.09E81.223～1.624E20.045认知功能障碍可能受多种因素的共同影响，本研究继续探讨单因素逐步logistic回归分析所筛选的相关因素对认知功能的影响是否具有内在相互关系。[19,20]已有文献报道，高血压、高血糖与认知功能障碍密切相关，且本研究收集的资料显示：认知障碍组受试者的SBP高于对照组（150.0±16.6比146.1±17.9）[18]mmHg，达到高血压病诊断标准；FPG低于对照组（7.15±2.41比7.4±2.68）[21]mmol/L，达到糖尿病诊断标准，故本研究将SBP、FPG和单因素逐步logistic回归分析筛选的自变量（年龄、文化水平、SUA、LDL、HDL、PWV、IMT）共同纳入多元回归分析，结果显示文化水平（OR=0.458；95%CI:0.321～0.601）、年龄（OR=1.012；95%CI:1.006～1.036）、SUA（OR=0.997；95%CI:0.988～0.999）、LDL（OR=1.387；95%CI:1.076～1.843）均有统计学意义（P＜0.05），见表3.2。老年性患者的年龄每增加1岁，认知障碍的风险增加1.2%，LDL浓度每增加1mmol/L,认知功能障碍的风险增加38.7%，受教育年限每增加12年，认知障碍的风险降低54.2%，SUA浓度每增加1umol/L，认知功能障碍的风险降低0.3%。表3.2多元回归分析变量回归系数Wald值OR值95%CIP值文化水平-0.7812.870.4580.321～0.6010.000年龄0.0506.5491.0121.006～1.0360.01SUA-0.0087.2180.9970.988～0.9990.007LDL0.3275.6551.3871.076～1.8430.01717 4.1所有受试者血清尿酸浓度四分位数组与认知功能障碍的关系。将240例受试者按照血清尿酸浓度的四分位数水平分为4组：第一分位数组（≤297umol/L，n=60）、第二分位数组（298～324umol/L,n=60）、第三分位数组（325～368umol/L,n=59）、第四分位数组（≥369umol/L,n=61），从第一分位数组到第四分位数组发生认知功能障碍的人数分别为32例、32例、29例、24例（如图4.1）；四组的认知功能障碍发生率分别为53.3%、53.3%、49.2%、39.3%（如图4.2），可见随着血清尿酸水平增加，认知功能障碍的发生率有逐步下降趋势，但未达到显著性水平（P=0.1）；四组的MMSE分值分别为24.28±3.62分、25.12±3.49分、25.16±3.19分、26.27±3.03分，第一分位数组MMSE分值低于第四分位数组，差异有统计学意义（P=0.001），余各组间差异无统计学意义（P＞0.05）（如图4.3）。图4.1血清尿酸浓度四分位数组与认知障碍的情况18 图4.2血清尿酸浓度四分位数组与认知障碍发生率的关系图4.3血清尿酸浓度四分位数组与MMSE分值的关系注：与第1分位数组比较，#P＜0.05。19 讨论认知功能障碍是老年人常见的神经系统退行性病变，主要表现为记忆能力、定向及注意力减退，可通过MMSE量表评分对认知功能损害进行初步筛查。确切了解认知功能损害的发病机制及其影响因素，早期采取科学合理的干预措施，对延缓认知障碍的进展具有重要意义。目前，对认知功能障碍的发病机制尚不十分明[4]确，但自由基介导的氧化应激学说普遍受到人们关注。PorcellottiS等研究发现在认知功能障碍老鼠模型的大脑皮层中蓄积大量的过氧化酶体，证实氧化应激参与了大脑皮质细胞损害过程，是导致认知功能减退的重要机制之一。最新研究[22]发现在轻度认知功能障碍患者的脑脊液中过氧化脂质（lipidperoxidation,LPO）浓度明显增高，进而推测脂质过氧化作用是认知功能障碍的早期病理阶段，LPO可用于预测病情进展及作为治疗的新靶点。氧化应激强弱可[23]通过红细胞膜的稳定程度来评估，氧化应激作用越强，红细胞膜的稳定性越差。近年来，大量研究探讨了认知功能的影响因素，发现血清尿酸水平与认知功能的关系密切。血清尿酸是人体细胞内核酸代谢的终末产物，以晶体形式分布在细胞外液中，约2/3通过肾脏排泄，其余通过汗液分泌和消化道清除，因此，嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少均可引起血清尿酸水平升高，而血清尿酸浓度升高，可防[24]止超氧化物歧化酶的生物降解，有效清除细胞内超氧阴离子并阻止超氧化物与[25]一氧化氮反应生成氧化性更强的过氧亚硝酸盐。研究发现血清尿酸还可直接抑制过氧亚硝基阴离子对酪氨酸蛋白残基的硝化作用，从而防止体内细胞酶失活及细胞骨架破坏。血清尿酸是体内天然的抗氧化剂，升高血尿酸浓度可增强机体对亚硝酸盐和其他氧化自由基的清除能力，使神经组织或细胞免受氧化应激损伤，[15]进而保护认知功能，而血清尿酸发挥抗氧化能力的浓度不应超过6-9mg/dl。[26]MolshatzkiN等对446例平均年龄62.3岁患者通过校正性别、年龄、体质指数、受教育程度、血压、血糖、血脂、饮酒情况后，发现血清尿酸是认知功能的[27]保护因素。LiR等全面收集1980-2014血清尿酸与脑卒中相关的文献，通过meta分析血尿酸与脑卒中结局的关系，表明血清尿酸是缺血性脑卒中的神经保护剂，能够防止认知功能进一步损害，这也证实了以上结论。然而，血清尿酸在清除机体自由基时易生成具有高亲脂性和强氧化性的氨基碳酰基，使脂质过氧化反应能力增强，破坏了体内氧化与抗氧化平衡系统；且高浓度的血尿酸可促进外周20 [28]血单核细胞释放白介素（IL-1），介导炎症反应，可能损伤颅内血管内皮细胞，[29][13]导致脑白质萎缩，引起认知功能减退。CiceroAF等选取288例患者，对大量的临床和实验室参数进行多元逐步回归分析，发现血清尿酸水平与认知功能障碍呈正相关，升高血尿酸浓度也就增加认知功能障碍的风险，提示血清尿酸是认知功能障碍的危险因素，进一步证实血清尿酸能够发挥氧化损伤作用，进而影响认知功能。综上所述，血清尿酸具有氧化作用和抗氧化作用，其对认知功能的影响，究竟是一个保护因素还是致病因素仍备受争议，目前更多的研究报道血清尿酸是认知功能的保护因素，其在认知功能障碍的患者中表现为血清浓度降低。我们的研究结果显示，认知功能障碍受试者的血清尿酸浓度低于对照组（319.5±49.1比335.3±45.7，P＜0.05）μmol/L，差异具有统计学意义，通过多元线性回归模型分析年龄、文化水平、血清尿酸、LDL、HDL、PWV、IMT对认知功能的影响，结果显示血清尿酸、文化水平为认知功能的保护因素，而年龄、LDL是认知功能障碍的危险因素。氧化损伤在认知功能障碍的发病机制中起重要[12]作用，血清尿酸具有抗氧化效应，其浓度降低时，机体抗氧化能力减弱，造成认知功能减退，本研究结果提示血清尿酸是认知功能的保护因素，与国外许多研[9,10,30]究结果相一致。由于中枢神经系统退行性病变患者的体内有大量自由基生成，且机体清除自由基能力减弱，体内蓄积过量的自由基使氧化应激作用增强，进而损伤线粒体使细胞能量供应不足，造成神经细胞功能减退，引起认知功能障碍。而血清尿酸作为细胞内主要的自由基清除剂及抗氧化剂，能够对抗氧自由基[31]介导的脂质过氧化作用，使神经细胞免受氧化应激的损伤，从而改善认知功能。[32]血清尿酸对认知功能具有保护作用，然而，也有研究表明，高浓度血清尿酸是认知功能障碍的危险因素，与本研究结果不一致，原因可能是：1：两项研究的实验对象入选标准不同，我们的研究对象是心血管内科住院患者，多合并高血压、高血糖、高血脂、冠心病等疾患，而对方是以社区健康居民为实验对象，两组人群的基础疾患有较大差异，对方的研究未考虑到血压、血糖、血脂以及与血清尿酸相关的其他心血管影响因素而且其研究的人群是女性，造成性别上偏倚，这些因素均可能影响研究结果的可靠性。[33]文化水平也被视为老年性认知功能障碍的影响因素，JiaJ等通过横断面调查研究发现，农村老年性痴呆的患病率为6.05%，高于城市居民4.4%，受教育水21 平是造成这一差异的主要因素。我们的研究结果显示受教育水平与MMSE分值呈正相关，表明受教育程度越低，认知功能越差，原因可能是受教育程度低下不仅直[34]接影响了患者的分析及计算能力，还在一定程度上限制了言语表达能力，干扰MMSE评分，导致MMSE分值降低。高龄作为认知功能障碍的危险因素是无可争议的，在老龄化过程中，神经细胞逐渐衰弱，细胞内氧化自由基生成增多及机体防御氧化应激的能力减弱，进而导致认知功能降低。本研究通过对认知功能的影响因素进行相关性分析，结果提示认知功能与年龄呈负相关，年龄越大就越容易出现认知功能障碍，进行多元回[9]归分析，进一步证实了年龄是认知功能障碍的危险因素，这与Al-khateebE等研究结果相符。本研究将与认知功能障碍有相关性的影响因素进行多元回归分析，结果显示LDL是认知功能损害的危险因素。可能的机制是LDL参与脂质过氧化作用，促进炎症介质释放，损伤血管内皮细胞，同时巨噬细胞吞噬大量LDL形成了泡沫细胞，[35]加剧动脉粥样硬化过程。ZanchettiA等研究表明控制LDL水平将有益于预防脑卒中及防止认知功能减退，可进一步证实本研究结果，然而确定LDL的最佳水平及致病机制尚未有明确报道，还需要大量的临床及实验研究证实。[36]血清尿酸与高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病密切相关，而这些疾病又是老年性认知功能障碍较为明确的危险因素，我们的研究排除了药物和饮食对血清尿酸的干扰，进一步分析血压、血脂、血糖、动脉粥样硬化是否与认知功能相关，通过双变量相关分析发现MMSE分值与IMT、PWV呈负相关，而与HDL呈正相关，有统计学意义。初步推测认知功能障碍是多因素共同作用的结果，与血脂代谢及颈动脉粥样硬化关系密切。XiangJ等收集2015例患者，通过MMSE评分筛选出认知功能障碍者356例，认知正常者1659例，测定两组间颈动脉IMT及斑块大小，调整性别、年龄、BMI、血压的影响因素后，发现颈动脉粥样硬化程度与老年人认知功能损害程度呈正相关，原因可能是颈动脉粥样硬化造成颅内组织供血不足或是粥样斑块脱落形成的微血栓堵塞颅内毛细血管，使神经细胞处于慢性缺血、缺氧状态，而血脂代谢异常又可加剧动脉粥样硬化过程，进而加重脑功能的损害。PWV是检测动脉粥样硬化常用的指标，可间接反映颅内动脉粥样硬化[37]程度，PWV增高与认知功能障碍密切相关，可用于预测认知功能损害程度。已22 [38]有研究表明HDL可通过与载脂蛋白E的相互作用，增强神经可塑性，对认知功能产生保护作用。综上述：IMT、PWV可能是认知功能障碍的危险因素，而HDL可能是认知功能的保护因素，与我们的研究结果相符。然而，多元线性回归分析显示IMT、PWV对认知功能的危害作用和HDL对认知功能的保护作用均不显著，可能是受心血管其他因素（如SBP、FPG）的影响，但也不排除IMT、PWV对认知功能的危害作用与HDL所发挥的保护效应相互抵消。本研究根据不同的血清尿酸浓度探讨血尿酸与认知功能的关系，将血尿酸浓度按照四分位数分成四组，结果显示随着血清尿酸水平增加，认知功能障碍的发生率有逐步下降趋势，通过比较各组间MMSE分值的关系，发现第一分位数组MMSE分值显著性低于第四分位数组，进一步证实血清尿酸对认知功能具有保护效应。但各组间认知功能障碍的发生率无显著性差异（P=0.1），考虑其可能的原因是：1、目前关于血清尿酸与认知功能的因果关系或其他关系未有定论，本研究结果显示血清尿酸是认知功能的保护因素，血清尿酸浓度在认知功能障碍组中为低水平，可能是中枢神经系统发生氧化损伤时，机体清除多余的氧化自由基而消耗了血尿酸；还可能是原本为低浓度的血清尿酸无法阻止氧化自由基对中枢神经系统的氧化应激及毒性作用，导致脑组织结构破坏，进而影响认知功能，其因果关系有待进一步研究证实。2、本研究的样本量有限，根据尿酸浓度四分位分组后，各组样本量明显偏少，可能影响本研究结果。3、血清尿酸水平升高可能是伴随高血压、糖尿病等心血管危险因素而升高的，而这些疾病也是导致老年性认知功能障碍的【36】危险因素。本研究的对象多伴有原发性高血压、糖尿病，其病程不明确且病情轻重程度未进一步分析，故可能影响分组后血清尿酸和认知功能相关性的评估。本研究也存在不足之处：（1）本研究仅收集了某一个横断面的临床资料和检验结果，没有进一步随访观察，无法考虑到时间因素对所研究指标的影响；（2）目前，尚无诊断认知功能障碍的金标准，仅依靠MMSE评分对认知功能进行初步筛查，有可能出现假阳性或假阴性结果；（3）排除标准中对神经系统疾病的筛除仅依靠研究对象的既往病史，缺乏神经系统影像学检查的客观证据；（4）心血管疾病患者不可避免的需使用他汀类及ACEI类药物，目前无法排除此类药物对血清尿酸代谢的影响。总之，血清尿酸、LDL、文化水平、年龄与认知功能有明显的相关性，而PWV、23 IMT、HDL可能与认知功能相关，还有待于大规模前瞻性的临床试验研究证实。24 结论低血清尿酸水平、低文化水平、增龄、低密度脂蛋白胆固醇与心血管住院患者认知功能障碍相关。25 参考文献[1]SubramaniamM,ChongSA,VaingankarJA,etal.PrevalenceofDementiainPeopleAged60YearsandAbove:ResultsfromtheWiSEStudy[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2015,45(4):255-258.[2]PaddickSM,KisoliA,SamuelM,etal.MildCognitiveImpairmentinRuralTanzania:Prevalence,Profile,andOutcomesat4-YearFollow-up[J].AmericanJournalofGeriatricPsychiatryOfficialJournaloftheAmericanAssociationforGeriatricPsychiatry,2015,23(9):950-959.[3]MatéI,CrucesJ,GiménezllortL,etal.Functionandredoxstateofperitonealleukocytesaspreclinicalandprodromicmarkersinalongitudinalstudyoftriple-transgenicmiceforAlzheimer'sdisease[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2015,43(1):213-226.[4]PorcellottiS,FanelliF,FracassiA,etal.OxidativeStressduringtheProgressionofβ-AmyloidPathologyintheNeocortexoftheTg2576MouseModelofAlzheimer'sDisease[J].OxidativeMedicine&CellularLongevity,2015,5(7):23-26.[5]StanfordC,NuttDJ,CowenPJ.OxidativestressandAPOEpolymorphismsinAlzheimer'sdiseaseandinmildcognitiveimpairment[J].FreeRadicalResearch,2013,47(8):569-576.[6]BowmanGL,ShannonJ,FreiB,etal.UricacidasaCNSantioxidant[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2010,19(4):1331-1336.[7]MocciaM,LanzilloR,CostabileT,etal.Uricacidinrelapsingremittingmultiplesclerosis:a2-yearlongitudinalstudy[J].JournalofNeurology,2015,262(4):961-967.[8]LolekhaP,WongwanP,KulkantrakornK.AssociationbetweenserumuricacidandmotorsubtypesofParkinson'sdisease[J].JournalofClinicalNeuroscienceOfficialJournaloftheNeurosurgicalSocietyofAustralasia,2015,22(8):1264-1267.[9]Al-KhateebE,AlthaherA,Al-KhateebM,etal.RelationbetweenUricAcidandAlzheimer'sDiseaseinElderlyJordanians[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2015,44(3):859-865.[10]Méndez-HernándezE,Salas-PachecoJ,Ruano-CalderónL,etal.LoweruricAcidlinkedwithcognitivedysfunctionintheelderly[J].Cns&NeurologicalDisordersDrugTargets,2015,14(5):564-566.[11]WatanabeE.Uricacidandatrialfibrillationcauseorotherassociation?[J].CirculationJournalOfficialJournaloftheJapaneseCirculationSociety,2012,76(3):584-585.[12]CankurtaranM,YesilY,KuyumcuME,etal.AlteredlevelsofhomocysteineandserumnaturalantioxidantslinksoxidativedamagetoAlzheimer'sdisease[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2013,33(4):1051-1058.[13]CiceroAFG,DesideriG,GrossiG,etal.Serumuricacidandimpairedcognitivefunctioninacohortofhealthyyoungelderly:datafromtheBrisighellaStudy[J].Internal&EmergencyMedicine,2015,10(1):25-31.[14]SautinYY,ImaramW,KimKM,etal.UricAcidandOxidativeStress[J].CurrentPharmaceuticalDesign,2005,11(32):4145-4151.26 [15]YuMA,SánchezlozadaLG,JohnsonRJ,etal.Oxidativestresswithanactivationoftherenin-angiotensinsysteminhumanvascularendothelialcellsasanovelmechanismofuricacid-inducedendothelialdysfunction[J].JournalofHypertension,2010,28(6):1234-1242.[16]IatrakiE,SimosPG,LionisC,etal.Culturaladaptation,standardizationandclinicalvalidityofthetestyourmemorydementiascreeninginstrumentinGreek[J].Dementia&GeriatricCognitiveDisorders,2014,37(3-4):163-180.[17]LacyM,KaemmererT,CzipriS.Standardizedmini-mentalstateexaminationscoresandverbalmemoryperformanceatamemorycenter:implicationsforcognitivescreening[J].AmericanJournalofAlzheimersDisease&OtherDementias,2015,30(2):145-152.[18]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2005年修订版)[J].高血压杂志,2005,13(增刊):1-53.[19]LiT,BaiY,XiangJ,etal.Durationofhypertensionisassociatedwithcognitivefunction:across-sectionalstudyinChineseadults[J].ChineseMedicalJournal,2014,127(11):2105-2110.[20]TuligengaRH,DugravotA,TabákAG,etal.Midlifetype2diabetesandpoorglycaemiccontrolasriskfactorsforcognitivedeclineinearlyoldage:apost-hocanalysisoftheWhitehallIIcohortstudy[J].LancetDiabetes&Endocrinology,2014,2(3):228-235.[21]叶任高，陆再英.内科学(第6版)[M].人民卫生出版社,2004,797.[22]Bradley-WhitmanMA,LovellMA.BiomarkersoflipidperoxidationinAlzheimerdisease(AD):anupdate[J].ArchivesofToxicology,2015,89(7):1-10.[23]GilcaM,LixandruD,GamanL,etal.ErythrocyteMembraneStabilitytoHydrogenPeroxideisDecreasedinAlzheimerDisease[J].AlzheimerDisease&AssociatedDisorders,2014,28(4):358-363.[24]AlrubaeiZM,MohammadTU,AliLK.Effectsoflocalcurcuminonoxidativestressandtotalantioxidantcapacityinvivostudy[J].PakistanJournalofBiologicalSciences,2014,17(12):1237-1241.[25]PacherP,BeckmanJS,LiaudetL.Nitricoxideandperoxynitriteinhealthanddisease[J].PhysiologicalReviews,2007,87(1):315-424.[26]MolshatzkiN,WeinsteinG,StreiflerJY,etal.Serumuricacidandsubsequentcognitiveperformanceinpatientswithpre-existingcardiovasculardisease[J].PlosOne,2015,10(3):215-224[27]RongL,ChenH,JianC,etal.Theroleofuricacidasapotentialneuroprotectantinacuteischemicstroke:areviewofliterature[J].NeurologicalSciencesOfficialJournaloftheItalianNeurologicalSociety&oftheItalianSocietyofClinicalNeurophysiology,2015,36(7):1-7.[28]CrișanTO,CleophasMCP,OostingM,etal.SolubleuricacidprimesTLR-inducedproinflammatorycytokineproductionbyhumanprimarycellsviainhibitionofIL-1Ra[J].AnnalsoftheRheumaticDiseases,2015,16(6):93-98.[29]VerhaarenBFJ,VernooijMW,DehghanA,etal.TheRelationofUricAcidtoBrainAtrophyandCognition:TheRotterdamScanStudy[J].27 Neuroepidemiology,2013,41(1):29-34.[30]WuY,ZhangD,PangZ,etal.AssociationofserumuricacidlevelwithmusclestrengthandcognitivefunctionamongChineseaged50-74years[J].Geriatrics&GerontologyInternational,2013,13(3):672-677.[31]KelleyEE.CommentonFabbrinietal.Effectofplasmauricacidonantioxidantcapacity,oxidativestress,andinsulinsensitivityinobesesubjects[J].Diabetes,2014,63(9):976-981.[32]VannorsdallTD,KueiderAM,CarlsonMC,etal.Higherbaselineserumuricacidisassociatedwithpoorercognitionbutnotratesofcognitivedeclineinwomen[J].ExperimentalGerontology,2014,60:136-139.[33]JiaJ,WangF,WeiC,etal.TheprevalenceofdementiainurbanandruralareasofChina[J].Alzheimers&DementiatheJournaloftheAlzheimersAssociation,2013,10(1):1-9.[34]DemirEY,özcanT.EvaluatingtherelationshipbetweeneducationlevelandcognitiveimpairmentwiththeMontrealCognitiveAssessmentTest[J].Psychogeriatrics,2015,11(1):150-155.[35]ZanchettiA,LiuL,ManciaG,etal.Bloodpressureandlow-densitylipoprotein-cholesterolloweringforpreventionofstrokesandcognitivedecline:areviewofavailabletrialevidence[J].JournalofHypertension,2014,32(9):1741-1750.[36]KanellisJ,KangDH.Uricacidasamediatorofendothelialdysfunction,inflammation,andvasculardisease[J].SeminarsinNephrology,2005,25(1):39-42.[37]JarvieG.Comparisonofvascularstiffnessinvasculardementia,Alzheimerdementiaandcognitiveimpairment[J].BloodPressure,2011,20(5):274-283.[38]FumihikoYasunoTA.EffectofplasmalipidsandAPOEgenotypeoncognitivedecline[J].DialoguesinClinicalNeuroscience,2013,15(1):120-126.28 附录AMMSE量表项目积分1、今年是哪一年？10现在是什么季节？10现在是几月份？10今天是几号？10定向力今天是星期几？10（10分）2、你住在哪个省？10你住在哪个县（区）？10你住在哪个乡（街道）？10咱们现在在哪个医院？10咱们现在在几楼？103、告诉你三种东西，我说完后，请你重复一遍并记住，待会还会问你（各1分，共3分）记忆力皮球10（3分）国旗10树木104、100-7=？连续减5次（93、86、79、72、65。各1分，共5分。若错了，但下一个答案正确，只记一次错误）注意力和-710计算力-710（5分）-710-710-7105、现在请你说出我刚才告诉你让你记住的那些东西？回忆能力皮球10（3分）国旗10树木106、命名能力出示手表，问这个是什么东西？10出示钢笔，问这个是什么东西？107、复述能力我现在说一句话，请你跟我清楚的复述一遍（四10十四只石狮子）8、阅读能力（闭上你的眼睛）请你念念这句话，并按上面10语言能力意思去做！（9分）9、三步命令用右手拿着这张纸10我给你一张纸，请用两只手将它对折起来10您按我说的去做放在您的左腿上1010、书写能力要求受试者自己写一句完整的句子1029 （出示图案）请你照上面图案画下来11、结构能力1030 【综述】血清尿酸与认知功能的研究进展血清尿酸为体内嘌呤类物质代谢的终产物，可以有效清除氧自由基，具有保护神经细胞作用，然而血清尿酸在清除体内自由基时，本身又可诱导新的自由基生成，促进氧化应激作用，导致神经细胞损伤，进而影响认知功能。目前血清尿酸对认知功能的影响究竟是保护还是危害作用未有定论。本文就血清尿酸水平与认知功能的相关性综述如下。1．尿酸的生理功能与代谢血清尿酸是人体细胞内核酸和其他嘌呤类化合物代谢的最终产物，通常以尿酸盐形式存在于细胞外液，呈弱酸性，水溶性极高。80％的血清尿酸由内源性小分子化合物合成或核酸分解，其余由人体摄入含嘌呤丰富的食物代谢产生，如肉类、海鲜等。生理浓度血清尿酸是血浆抗氧化作用的主要成份，尿酸抗氧化作用[1]表现为清除机体氧自由基和其他活性自由基。Yu等，研究发现血清尿酸与维生素C和维生素E共同清除体内自由基，协同发挥抗氧化作用，保护机体免受氧化应激损伤。然而，血清尿酸浓度增高将激活磷酸腺苷蛋白激酶和细胞外信号调节激[2]酶，破坏体内氧化-还原平衡系统，使机体处于氧化应激状态，参与冠心病、脑卒中等多种心脑血管疾病发生、发展。血清尿酸在体内外均有抗氧化能力，根据[3]其升高程度和细胞内环境的不同而发挥促氧化和抗氧化两种不同的作用，生理范围的血清尿酸浓度在人体内作为一种较强的抗氧化剂，当其浓度达到6-9mg/dl[4]或细胞摄取大量的尿酸后才发挥明显的促氧化作用。血清尿酸浓度取决于尿酸生成与清除之间的平衡，约70%血清尿酸经过肾脏排出，其他通过胆道、肠道等途径排泄。肾脏调节血清尿酸水平与三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ATP-bindingcassettesuperfamailyGmember2，ABCG2)密切相[5][6]关，ABCG2受损程度与血清尿酸的排泄速度呈正相关。研究表明乙醛脱氢酶超家族(aldehydedehydrogenasesuperfamily，ALDH)在一定程度上影响血清尿酸代谢，ALDH通过降低血清尿酸代谢过程中关键酶（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT1)的活性，使血尿酸浓度升高。31 2.老年性认知功能障碍的流行病学认知功能是大脑接收和处理外界信息的能力，涉及多项功能领域，包括记忆、语言、推理、计算、执行和定向力等，其中任何一项或多项功能受损均会导致认知功能障碍，表现精神行为异常及社交能力下降。老年性认知功能障碍是中枢神经系统慢性退行性病变，主要包括轻度认知功能障碍(mildcognitionimpairment，MCI)及痴呆两类。随着人口老龄化发展，其发病概率也随之增长。流行病学研究发现，在非洲国家60岁以上的人群，认知功能障碍的患病率高达[7][8]10%，且病情呈进行性发展，Paddick等研究发现70岁以上轻度认知功能障碍的患病率为7%，随访4年，发现32.6%患者进展为痴呆。认知功能障碍不仅严重影响患者的生活质量及心理健康，甚至给家庭及社会带来沉重的经济负担。目前对痴呆患病的早期预测缺乏可靠指标及提高痴呆患者的认知功能未有显著疗效，因此确切地了解导致认知功能障碍的危险因素，在老年性痴呆发病的早期积极干预，可有效预防及减轻认知功能损害。3．血清尿酸与认知功能相关性目前大量研究发现，血清尿酸与中枢神经系统疾病密切相关，高水平血清尿酸能够降低中枢神经系统疾患的发病风险，如多发性硬化（multiplesclerosis，MS）,帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）,阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，[9-11][12]AD）等，进而延缓痴呆的进展。MolshatzkiN等对446例平均年龄62.3岁患者通过校正性别、年龄、体重指数、教育程度、血压、血糖、血脂、饮酒情况[13]后，发现血清尿酸是认知功能的保护因素。Mendez-HernandezE等将62例老年人按认知功能损害的程度分组，校正年龄，性别及心血管危险因素后发现低水平血尿酸与认知功能损害相关，血清尿酸水平越低，认知功能损害程度越严重，进[14]一步证实了高浓度血尿酸对认知功能具有保护作用。CiceroAF等选取288例患者，对大量的临床和实验室参数进行多元逐步回归分析，发现血清尿酸水平与认知功能障碍呈正相关，升高血尿酸浓度也就增加认知功能障碍的风险，提示血清尿酸是认知功能障碍的危险因素，这暗示了血清尿酸可能在一定浓度范围内发挥促氧化损伤的效应。血清尿酸具有氧化作用和抗氧化作用，其对认知功能的影响，究竟是一个保护因素还是致病因素仍备受争议，目前更多的研究报道血清尿酸是认知功能的保护因素，其在认知功能障碍的患者中表现为血清浓度降低。32 4．发病机制4.1尿酸的神经保护机制生理浓度范围血清尿酸是体内一种天然抗氧化剂。尿酸通过降低超氧化物歧[15][16]化酶的生物降解，清除人体血液中60%的自由基，包括超氧阴离子，羟基自由基和单线态氧等，防止超氧化物与血清中NO反应生成脂质氧化作用更强的过氧亚硝基阴离子。尿酸也能直接抑制过氧亚硝酸盐对酪氨酸蛋白残基的硝化作用，从[15]而防止细胞骨架变形及细胞酶失活。阿尔茨海默病及帕金森病患者，血清尿酸[16]水平增高被认为是对过多的自由基作出一种适应性反应，使神经细胞避免氧化[17]损伤，进而对认知功能发挥保护性作用。LiR等全面收集1980-2014血清尿酸与脑卒中相关的文献，通过meta分析血尿酸与脑卒中结局的关系，表明血清尿酸是缺血性脑卒中的神经保护剂，能够防止认知功能进一步损害，证实了高浓度血尿酸对认知功能具有保护作用。4.2尿酸的神经损伤机制（1）氧化应激学说被认为是尿酸引起认知功能损害的主要机制。血清尿酸是由核酸逐步分解后产生，具有特殊的环状结构，尿酸在清除机体自由基时，这种特殊结构易与自由基反应生成具有高亲脂性和强氧化性的氨基碳酰基，使脂质过氧化反应能力增强，导致细胞损伤。（2）血清尿酸能够激活促炎性细胞因子（如肿[18]瘤坏死因子、白介素（IL）-6、IL-8）或刺激肾素-血管紧张素系统，而氧化应[19]激和炎症介质已被证实在认知功能障碍的发病机制中起重要作用。（3）血清尿[20]酸与血脂异常、高血糖、动脉粥样硬化等疾病密切相关，而这些心血管高危因素又是老年性认知功能障碍较为明确的危险因素。血清尿酸呈弱酸性，在血液中易形成尿酸盐结晶，沉积于血管壁，造成血管内皮损伤及胶原纤维暴露，激活血小板并促进血小板粘附、聚集形成血栓。此外，LDL-C可以通过受损内皮间隙进入血管壁内膜，促进动脉粥样硬化斑块形成；巨噬细胞清除血管内膜下LDL时，分泌[21]生长因子和促炎介质，促进血管炎症反应及斑块生长。Choi等通过动物模型研究发现，血清尿酸可以增加胰岛素抵抗，抑制胰岛素介导的血管内皮NO形成，导[22]致血管舒张功能障碍。Wijnands等通过横断面研究530例患者血尿酸与动脉硬化关系，发现血清尿酸浓度与颈动脉硬化程度呈正相关（=0.024,95%CI0.007,0.042)。综上述，血清尿酸还可能通过影响血管功能，造成脑组织慢性缺血缺氧33 及能量供应不足，引起神经细胞功能障碍，最终出现认知功能障碍。（4）目前新[23]的研究表明，高水平血清尿酸对神经细胞具有直接毒性作用。正常脑脊液尿酸[24]浓度约为血液的1/10,Bowman等收集32例AD患者脑脊液标本，认为脑脊液尿酸水平与血脑屏障完整性密切相关，某种病因导致血脑屏障的结构或功能受损时，脑脊液尿酸浓度会相应增加，可以充分发挥对神经细胞的直接毒性作用，导致认知功能损害。5．展望血清尿酸是机体内核酸代谢的产物，目前大量研究证实其与认知功能密切相关。血清尿酸具有氧化损伤及抗氧化损伤的双重效应，其对认知功能的影响究竟是保护还是危害作用，尚无统一定论。在今后科研中，需从基础和临床两方面深入研究，进一步明确尿酸的作用机制，为相关疾病的治疗提供新思路。CiceroAF[14]等研究表明，血清尿酸是认知功能障碍独立的危险因素，其浓度水平与病情的严重程度密切相关，这暗示了血清尿酸可能在一定浓度范围内发挥促氧化损伤的效应。因此，根据不同的病情确定血清尿酸浓度的最佳范围，积极控制其他血管危险因素，使尿酸有效发挥神经保护作用，减轻认知功能损害，这也将是今后研究的重点。34 参考文献[1]YuR,SchellhornHE.Recentapplicationsofengineeredanimalantioxidantdeficiencymodelsinhumannutritionandchronicdisease[J].JournalofNutrition,2013,143(1):1-11.[2]ZhangY,YamamotoT,HisatomeI,etal.Uricacidinducesoxidativestressandgrowthinhibitionbyactivatingadenosinemonophosphate-activatedproteinkinaseandextracellularsignal-regulatedkinasesignalpathwaysinpancreaticβcells[J].Molecular&CellularEndocrinology,2013,375(1-2):89-96.[3]SautinYY,ImaramW,KimKM,etal.UricAcidandOxidativeStress[J].CurrentPharmaceuticalDesign,2005,11(32):4145-4151.[4]YuMA,SánchezlozadaLG,JohnsonRJ,etal.Oxidativestresswithanactivationoftherenin-angiotensinsysteminhumanvascularendothelialcellsasanovelmechanismofuricacid-inducedendothelialdysfunction[J].JournalofHypertension,2010,28(6):1234-1242.[5]MatsuoH,TakadaT,NakayamaA,etal.ABCG2dysfunctionincreasestheriskofrenaloverloadhyperuricemia[J].NucleosidesNucleotides&NucleicAcids,2014,33(4-6):266-274.[6]VasiliouV,SandovalM,BackosDS,etal.ALDH16A1isanovelnon-catalyticenzymethatmaybeinvolvedintheetiologyofgoutviaprotein-proteininteractionswithHPRT1[J].Chemico-biologicalinteractions,2013,202(1-3):22-31.[7]SubramaniamM,ChongSA,VaingankarJA,etal.PrevalenceofDementiainPeopleAged60YearsandAbove:ResultsfromtheWiSEStudy[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2015,45(4):255-258.[8]PaddickSM,KisoliA,SamuelM,etal.MildCognitiveImpairmentinRuralTanzania:Prevalence,Profile,andOutcomesat4-YearFollow-up[J].AmericanJournalofGeriatricPsychiatryOfficialJournaloftheAmericanAssociationforGeriatricPsychiatry,2015,23(9):950-959.[9]MocciaM,LanzilloR,CostabileT,etal.Uricacidinrelapsing-remittingmultiplesclerosis:a2-yearlongitudinalstudy[J].JournalofNeurology,2015,262(4):961-967.[10]LolekhaP,WongwanP,KulkantrakornK.Associationbetweenserumuricacid,andmotorsubtypesofParkinsonsdisease[J].JournalofClinicalNeuroscienceOfficialJournaloftheNeurosurgicalSocietyofAustralasia,2015,22(8):1264-1267.[11]Al-KhateebE,AlthaherA,Al-KhateebM,etal.RelationbetweenUricAcidandAlzheimer'sDiseaseinElderlyJordanians[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2015,44(3):859-865.[12]MolshatzkiN,WeinsteinG,StreiflerJY,etal.Serumuricacidandsubsequentcognitiveperformanceinpatientswithpre-existingcardiovasculardisease[J].PlosOne,2015,10(3):253-256.[13]Méndez-HernándezE,Salas-PachecoJ,Ruano-CalderónL,etal.LoweruricAcidlinkedwithcognitivedysfunctionintheelderly[J].Cns&NeurologicalDisorders35 DrugTargets,2015,14(5):564-566.[14]CiceroAFG,DesideriG,GrossiG,etal.Serumuricacidandimpairedcognitivefunctioninacohortofhealthyyoungelderly:datafromtheBrisighellaStudy[J].Internal&EmergencyMedicine,2015,10(1):25-31.[15]PacherP,BeckmanJS,LiaudetL.Nitricoxideandperoxynitriteinhealthanddisease[J].PhysiologicalReviews,2007,87(1):315-424.[16]AmesBN,CathcartR,SchwiersE,etal.Uricacidprovidesanantioxidantdefenseinhumansagainstoxidant-andradical-causedagingandcancer:Ahypothesis[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,1981,78(11):6858-6862.[17]RongL,ChenH,JianC,etal.Theroleofuricacidasapotentialneuroprotectantinacuteischemicstroke:areviewofliterature[J].NeurologicalSciencesOfficialJournaloftheItalianNeurologicalSociety&oftheItalianSocietyofClinicalNeurophysiology,2015,36(7):1-7.[18]WatanabeE.Uricacidandatrialfibrillation-causeorotherassociation?[J].CirculationJournalOfficialJournaloftheJapaneseCirculationSociety,2012,76(3):584-585.[19]CankurtaranM,YesilY,KuyumcuME,etal.AlteredlevelsofhomocysteineandserumnaturalantioxidantslinksoxidativedamagetoAlzheimer'sdisease[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2013,33(4):1051-1058.[20]KanellisJ,KangDH.Uricacidasamediatorofendothelialdysfunction,inflammation,andvasculardisease[J].SeminarsinNephrology,2005,25(1):39-42.[21]ChoiYJ,YoonY,LeeKY,etal.Uricacidinducesendothelialdysfunctionbyvascularinsulinresistanceassociatedwiththeimpairmentofnitricoxidesynthesis[J].FasebJournal,2014,28(7):3197-3204.[22]WijnandsJMA,BoonenA,DagneliePC,etal.Thecross-sectionalassociationbetweenuricacidandatherosclerosisandtheroleoflow-gradeinflammation:theCODAMstudy[J].Rheumatology,2014,53(11):2053-2062.[23]RichetteP,Perez-RuizF.Serumuricacidandmetabolicrisk[J].CurrentMedicalResearch&Opinion,2013,29(3):9-15.[24]BowmanGL,ShannonJ,FreiB,etal.UricacidasaCNSantioxidant[J].JournalofAlzheimersDiseaseJad,2010,19(4):1331-1336.36 致谢谨借此论文完成之际，我首先衷心地感谢我的导师林金秀教授，感谢导师在学习和工作中对我的谆谆教诲和悉心指导。导师广博的学识、严谨的治学态度和高尚的医德医风给我留下了深刻的印象，导师儒雅的性格、精湛的医术、高尚的品德以及宽以待人的生活态度将是我一生学习的榜样。衷心感谢福建医科大学附属第一医院全体工作人员在临床工作、学习生活中给予的关怀、支持和帮助，尤其是彭峰副主任在本研究数据收集及分析中的协力支持，我将毕生难忘。感谢同门师兄弟姐妹，感谢福建医科大学三年来风雨同舟的同学们，感谢你们的关心、支持和鼓励。最后感谢我的家人对我学习与生活上的默默的关怀与鼓励，你们永远是我坚实的后盾和前进的动力。37