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【同济医科大学】优质课全国特级教师江新欢博士教授《医学微生物学》第32章逆转录病毒
1本章重点与难点逆转录病毒的种类及主要特性HIV的形态结构特点及抗原变异HIV的细胞受体及复制过程HIV的传染源、传播途径及致病机制HIV感染的微生物学检查HIV感染的药物治疗原则
2一组含有逆转录酶（reversetranscriptase）的RNA病毒。逆转录病毒对人类致病的逆转录病毒主要有：1.人类免疫缺陷病毒（HIV）：是人类艾滋病的病原体。2.人类嗜T细胞病毒（HTLV）：HTLV-1型引起成人T淋巴细胞白血病。HTLV-2型引起人类毛细胞白血病。
3共同特性球形，直径为80~120nm,包膜表面有刺突。基因组为两条相同的+ssRNA，病毒体含逆转录酶和整合酶。复制有独特的逆转录过程，病毒RNA先逆转录为双链DNA，然后整合到细胞DNA中,构成前病毒。具有gag、pol和env3个结构基因和多个调节基因。宿主细胞受体决定病毒的组织嗜性，成熟病毒以芽生方式释放。
4人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV）第一节
5HIV-1于1983年从一例淋巴腺综合症患者的淋巴结中分离出。*分类：逆转录病毒科（Retraviridae）慢病毒属（Lentivirus）*型别：有两型HIV-1：在全球流行，大多数AIDS由HIV-1引起。HIV-2：主要在西非和西欧局部流行。人类免疫缺陷病毒（HIV）
6AIDS——全球重要的公共卫生问题自美国1981年诊断出首例艾滋病患者以来，HIV在全球的传播速度惊人。根据联合国艾滋病规划署发布的《2011年世界艾滋病日报告》，截止2010年年底全球艾滋病感染者达到3400万人。我国处于艾滋病快速增长期，艾滋病群体已由高危人群向普通人群扩散。
72012年12月1日，是第25个“世界艾滋病日”主题是:行动起来，向“零”艾滋迈进全民参与，全力投入，全面预防12月1日世界艾滋病日
8我国HIV／AIDS感染特点*疫情依然呈上升趋势，但增速减缓；*注射毒品传播和血液传播的比例逐年下降，性传播成为主要传播途径；*自高危人群向普通人群扩散；*地域分布差异大，局部地区疫情严重。
9一、生物学性状
10HIV的形态学特征球形、直径100～120nm；有包膜，刺突含两种糖蛋白gp120和gp41；包膜的内侧衬有内膜蛋白（p17）；核心含两条相同的+ssRNA、核衣壳蛋白（p7）、衣壳蛋白（p24），并携带逆转录酶、整合酶、蛋白酶和RNA酶H。
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12*gp120为包膜表面糖蛋白，与病毒的吸附有关（与靶细胞表面CD4分子结合）；有中和抗原表位，能刺激机体产生中和抗体；易发生变异，有利于病毒逃避免疫清除。*gp41为跨膜糖蛋白，介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。
13基因组：+ssRNA(二聚体)，有3个结构基因以及6个调节基因；两端有LTR。
14HIV基因及其编码蛋白基因编码蛋白蛋白质的功能结构基因gagp24和p7p17衣壳蛋白和核衣壳蛋白内膜蛋白pol逆转录酶RNA酶H蛋白酶整合酶逆转录酶活性和DNA聚合酶活性水解RNA：DNA中间体中的RNA链切割前体蛋白使病毒DNA与细胞DNA整合envgp120gp41使病毒吸附于靶细胞表面CD4分子介导病毒包膜与宿主细胞膜融合调节基因tatTat反式激活蛋白，激活HIV基因的转录revRev促进病毒mRNA转运至细胞质NefNef提高HIV的复制能力和感染性
15病毒的复制细胞受体：主要受体：CD4分子（主要表达于CD4+T淋巴细胞，在单核-巨噬细胞等也有表达）。辅助受体：CXCR4、CCR5.HIV借助于gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，然后再与辅助受体结合，gp41融合肽暴露，介导膜融合，使病毒侵入细胞。
16病毒的复制
17分型*HIV-1：分M组（A～K11个亚型）、O组、（O亚型)、N组（N亚型)*HIV-2：分7个亚型（A～G）HIV-1M组在全球流行，不同地区流行的亚型不同。HIV-2和HIV-1的O组/N组主要局限于西非等地流行。
18变异性*HIV具有高度变异性（显著特点之一）主要原因：逆转录酶无校正功能env基因（编码gp120）变异率最高
19抵抗力对理化因素的抵抗力较弱。*常用化学消毒剂处理10~30min，可灭活HIV。*高压蒸汽灭菌，或煮沸100℃20min均可灭活HIV。*HIV在20～22℃液体中可存活15天；在冷冻血制品中须68℃72h才能保证灭活HIV。*HIV对紫外线不敏感。
20二、致病性与免疫性
21传染源和传播途径*传染源：HIV感染者和AIDS患者，病毒主要存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁。*主要传播途径：性传播HIV的主要传播方式。血液传播通过输血、血制品、器官移植、注射等方式传播。母婴传播通过胎盘、产道或哺乳等方式传播。
22致病机制感染细胞：CD4+T淋巴细胞（表达大量CD4分子和CXCR4）——主要靶细胞受感染的CD4+T细胞数量进行性减少和功能丧失，继发免疫缺陷综合征。
23HIV损伤CD4+T细胞的机制：*CD4+T细胞破坏增加：诱导细胞融合、抑制细胞生物合成，导致细胞死亡；促进细胞凋亡；CTL、抗体介导的ADCC对靶细胞的杀伤作用等。*CD4+T细胞产生减少：HIV侵犯胸腺细胞、骨髓造血干细胞，使CD4+T细胞产生减少。*CD4+T细胞功能受损：Th1/Th2失衡，Th2呈极化优势，造成CD4+T细胞功能障碍。
24*单核-巨噬细胞：表达少量CD4分子，其辅助受体为CCR5单核-巨噬细胞感染后不被溶解，长期携带HIV，使病毒向其他组织播散。HIV潜伏的重要场所：CD4+记忆T细胞单核-巨噬细胞
25临床特点*潜伏期长，大约10年左右。*临床感染过程分为4个时期：急性感染期约2～3周,非特异症状无症状潜伏期10年左右，HIV抗体阳性AIDS相关综合征开始出现症状免疫缺陷期典型AIDS期，合并机会性感染和AIDS相关恶性肿瘤。
26CTL、中和抗体，以及NK细胞的ADCC效应均在抗HIV感染中发挥作用。*细胞内HIV的清除主要依靠细胞免疫反应。*细胞免疫可限制病毒感染，但不能完全清除病毒，并随疾病进展而下降。*HIV抗原频繁变异逃避了免疫清除作用。免疫性
27三、微生物学检查法
28检测目的AIDS的诊断；指导抗病毒药物治疗；筛查和确认HIV感染者，以阻断HIV的传播途径。
29*检测病毒抗体：ELISA筛查Westernblot确认*检测病毒抗原：检测HIVp24抗原,早期辅助诊断*检测病毒核酸：定量RT-PCR*病毒分离：特征性细胞病变为融合细胞,一般不用于临床常规诊断
30四、防治原则
31治疗HIV感染的药物逆转录酶抑制剂：包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）；蛋白酶抑制剂（PI）；病毒入胞抑制剂：包括融合抑制剂（FI）和CCR5拮抗剂；整合酶抑制剂（INSTI）
32治疗原则：联合用药（“鸡尾酒”疗法）*高效抗逆转录病毒治疗（highlyactiveanti-retrovialtherapy,HAART)联合应用2种核苷类药＋1种非核苷类药或蛋白酶抑制剂
33预防目前尚无临床有效的HIV疫苗。一般预防措施：普遍开展预防AIDS的宣传教育；建立全球和地区性HIV感染的监测网，及时掌握疫情；
34对献血、献器官、献精液者必须做HIV抗体检测,并辅助核酸或抗原检测；提倡安全性生活；禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等；HIV抗体阳性妇女，应避免怀孕或避免用母乳喂养婴儿等。
35人类嗜T细胞病毒（humanTlymphotropicviruses，HTLV）第二节
36人类嗜T细胞病毒（HTLV）为RNA肿瘤病毒具有典型逆转录病毒的形态与结构。传播途径：血液传播、性接触传播，母婴传播。致病：HTLV-1：引起成人T淋巴细胞白血病（adultTcellleukemia，ATL）HTLV-2：引起毛细胞白血病
37思考题逆转录病毒的主要特性。HIV的主要生物学特性。HIV的复制周期有哪些特点？HIV的传染源、传播途径及致病机制。如何初筛和确认HIV感染者？目前治疗HIV感染的药物主要有几类？AIDS的治疗原则及预防措施。HTLV的传播途径及所致疾病。
38中英文关键词逆转录酶reversetranscriptase人类免疫缺陷病毒humanimmunodeficiencyvirus，HIV获得性免疫缺陷综合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS人类嗜T细胞病毒humanTlymphotropicviruses，HTLV成人T淋巴细胞白血病adultTcellleukemia，ATL前病毒provirus高效抗逆转录病毒治疗highlyactiveantiretrovialtherapy,HAART
39课外阅读资料目录[1]BrooksGF,Jawetz,Melnick&Adelberg’sMEDICALMICROBIOLOGY25thEdition[2]黄文林主编，分子病毒学(第二版)，人民卫生出版社 ，2006-12[3]金奇主编，医学分子病毒学，科学出版社，2001-02[4]郭礼和 朱丽华，美国《Science》杂志评出2011年十大科学突破—介绍阻断艾滋病传播的突破性研究成果，中国细胞生物学学报，2012,34(2):195–196[5]张福杰等，国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册,人民卫生出版社,2007年12月
