【同济医科大学】优质课《医学微生物学》第33章-其他病毒

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【同济医科大学】优质课全国特级教师江新欢博士教授《医学微生物学》第33章其他病毒

1重点与难点掌握狂犬病病毒生物学性状、致病性和防治原则掌握人乳头瘤病毒致病性了解天花病毒致病性

2第一节狂犬病病毒Rabiesvirus狂犬病病毒属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病病毒属（lyssavirus）是一种嗜神经性病毒可以引起犬、猫和多种野生动物的自然感染，并可通过动物咬伤或密切接触等形式在动物间或动物人类间传播而引起狂犬病

3狂犬病（rabies）又称恐水症（hydrophobia），是一种人畜共患的自然疫原性疾病是目前死亡率最高的传染病，一旦发病，死亡率近乎100%至今尚无有效的治疗方法预防狂犬病的发生尤其重要

45一、生物学性状弹状病毒科狂犬病病毒属子弹状，一端钝圆，另一端扁平核酸为-ssRNA，衣壳呈螺旋对型包膜有大量糖蛋白突起血凝素

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67病毒复制病毒包膜表面糖蛋白G与神经细胞表面乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，AchR）特异结合后，促进病毒吸附。引起吸附病毒部位的细胞膜内陷、包裹病毒穿入细胞。进而通过膜融合以及脱衣壳的过程将病毒核酸（-ssRNA）释放至细胞浆中。

7随后病毒-ssRNA分别指导病毒基因的mRNA转录以及蛋白的合成。合成互补正链RNA作为模板复制子代病毒的-ssRNA。病毒-ssRNA与蛋白质装配成核衣壳。以出芽形式释放出病毒颗粒，同时获得包含G蛋白和M2蛋白的病毒包膜。培养特性易感动物范围家畜（狗、猫）野生动物（狼、狐狸、猴、蝙蝠等）

8内基小体（Negribody）狂犬病病毒在易感动物或人的中枢神经细胞（主要是大脑海马回的锥体细胞）中增殖时，可以在细胞浆中形成一个或多个、圆形或椭圆形、直径为20nm～30nm的嗜酸性包涵体可以作为辅助诊断狂犬病的指标

9野毒株（wildstrain）从自然感染的动物体内分离的病毒固定株（fixedstrain）将野毒株在家兔脑内连续传代后，病毒对家兔致病的潜伏期随传代次数的增加而逐渐缩短，至50代左右潜伏期由原来的4周左右缩短为4～6天，但继续进行传代，潜伏期不再缩短.毒力变异

10并表现为对家兔的致病性增强，对人或犬的致病性明显减弱，并且不能通过脑外途径接种引起犬的脑神经组织感染而发生狂犬病抵抗力不强，60℃30min或100℃2min可灭活。在脑组织中室温或4℃可持续1～2周。酸、碱、脂溶剂、肥皂水、去垢剂等有灭活病毒的作用。

11二、致病性狂犬病病毒能引起多种家畜和野生动物，如犬、猫、牛、羊、猪、狼、狐狸、鹿、臭鼬、野鼠、松鼠等的自然感染。吸血蝙蝠等也可能是病毒在自然界的重要储存宿主。动物间的狂犬病主要是通过患病动物咬伤健康动物而传播的。

12传染源病犬是发展中国家狂犬病的主要传染源，其次是由家猫和狼传播的。野生动物如狐狸、蝙蝠、臭鼬和浣熊等逐渐成为发达国家狂犬病的重要传染源。患病动物唾液中含有大量的病毒，于发病前5天即具有传染性。隐性感染的犬、猫等动物亦有传染性。

13传播途径主要通过被患病动物咬伤、抓伤或密切接触而感染粘膜也是病毒的重要侵入门户所致疾病人被狂犬咬伤后的发病率为30%～60%。潜伏期通常为3～8周，短者10天，长者可达数月或数年。咬伤部位距头部愈近、伤口愈深、伤者年龄愈小，则潜伏期越短。

14咬伤部位的横纹肌细胞内增殖侵入周围神经沿周围传入神经上行到达背根神经节侵入脊髓和中枢神经系统神经细胞肿胀、变性病毒病毒沿传出神经侵入舌、唾液腺和心脏迷走神经核、舌咽神经核和舌下神经核受损患者容易发生呼吸肌、吞咽肌痉挛

15入侵病毒的数量、毒力以及宿主的免疫力等因素也与狂犬病的发生有关。恐水症在饮水、听到流水声时，均可引起严重的咽喉肌痉挛。当交感神经受刺激时，可出现唾液和汗腺分泌增多。当迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时，可引起心血管功能紊乱或猝死。

16三、免疫性病毒感染可诱导机体产生抗体，中和游离病毒，疫苗接种对预防该病有效。抗体对细胞内病毒无作用，可能会因免疫病理加重疾病。狂犬病病程短，自然感染获得的免疫力在疾病康复上难以发挥作用。

17四、微生物学诊断临床表现加病史比较容易做出诊断。观察咬人的动物7～10天，如观察期间动物发病，取动物脑部海马回查病毒抗原或内基小体。用免疫荧光、酶联免疫等技术可以对可疑患者的唾液、分泌物、尿沉渣、角膜印片等标本中的病毒抗原以及血清中的相应抗体进行特异性检测，可用于狂犬病病毒感染的快速诊断及流行病学调查。

18取可疑患者的唾液、脑脊液或死后脑组织混悬液等材料，接种易感动物进行狂犬病病毒的分离，然后用特异性中和试验进行鉴定和确诊，但阳性率低。对于微生物学检查阴性的可疑患者，仍然需要早期接种狂犬病病毒疫苗，以预防狂犬病的发生。

19五。防治原则Preventionprinciples捕杀野犬，加强家犬管理，普及家犬疫苗接种。高危人群（兽医、饲养员）注意个人防护。人咬伤后，应做：处理伤口用清水、3%～5%肥皂水或0.1%新洁尔灭充分清洗伤口严重咬伤者较深的伤口，应该对伤口深部进行灌流清洗，再用75%乙醇或碘酊涂擦消毒

20接种狂犬病病毒疫苗狂犬病病毒灭活疫苗(humandiploidcellvaccine，HDCV)进行全程免疫分别于接种第0、3、7、14和28天进行肌肉（三角肌或大腿前侧肌肉）注射被动免疫制剂使用在伤口严重等特殊情况下，应联合使用人抗狂犬病免疫球蛋白（rabiesimmuneglobulin，RIG）或马抗狂犬病血清进行被动免疫（passiveimmunization）

21第二节人乳头瘤病毒属于乳多空病毒科（Papovaviridae）乳头瘤病毒属（papillomavirus）主要引起人类皮肤粘膜的增生性病变高危性HPV（16型、18型等）与子宫颈癌等恶性肿瘤的发生密切相关低危性HPV（6型、11型等）引起生殖器尖锐湿疣

22生物学特性球形，直径52nm～55nm，20面体立体对称，无包膜基因组是超螺旋双链环状DNA，分为早期区（earlyregion，ER）、晚期区（lateregion，LR）和非编码区（NCR）对皮肤和粘膜上皮细胞具有高亲嗜性增殖的病毒只能在皮肤上层的细胞核中查到，在基底层细胞内仅发现有低拷贝的病毒核酸早期基因位于棘细胞层，晚期基因表达（衣壳蛋白）被限定在上皮细胞的最上层

23致病性根据感染部位不同可分为嗜皮肤性和嗜粘膜性两大类皮肤受紫外线或X射线等照射造成的很小损伤，以及其他理化因素造成的皮肤、粘膜损伤均可为HPV感染创造条件传播途径通过直接接触感染者的病变部位或间接接触被病毒污染的物品性接触传播垂直传播为分娩过程中经产道感染

24所致疾病皮肤疣寻常疣：瘊子跖疣扁平疣尖锐湿疣，是一种性传播疾病宫颈癌与其他恶性肿瘤宫颈癌是女性第二大常见癌最相关的是HPV16和18型

25免疫性细胞免疫为主中和抗体能力较弱微生物检查组织细胞学检查核酸检测血清学试验

26治疗方法局部涂药用激光、冷冻、电灼或手术等方法除去疣体由L1蛋白制备的HPV病毒样颗粒疫苗(HumanPapillomavirusVirus-LikeParticlevaccine;HPVVLPvaccine)对子宫颈癌以及生殖器疣有预防效果

27第三节细小DNA病毒是一类具有单股DNA基因组、形态最小的DNA病毒对人致病的细小DNA病毒有红病毒属（Erythrovirus）的B19病毒（humanparvovirusB19,B19）博卡病毒属（Bocavirus）的人类博卡病毒（humanBocavirus，HBoV）依赖病毒属（Dependovirus）的腺病毒伴随病毒（Adeno-associatedviruses,AAV）

28细小DNA病毒主要通过呼吸道和消化道粘膜、以及血液和胎盘感染与传播B19病毒对骨髓中分裂旺盛的红系前体细胞具有高度亲嗜性与人类的传染性红斑（erythemainfectiosum）、镰状细胞贫血患者的一过性再生障碍危象（transitaplasticcrisis）以及先天感染造成的自发性流产（spontaneousabortion）等有关感染孕妇后，可以通过胎盘侵袭胎儿，杀伤红细胞前体细胞，并引起胎儿严重贫血、流产或死亡

29HBoV是2005年瑞典学者首次在儿童呼吸道分泌物中发现的一种新型人类细小病毒，是婴幼儿急性下呼吸道感染的重要病原之一AAV有1～6个血清型，部分型别AAV可以引起人群的自然感染，并产生抗体，但确切的临床表现不明

30细小DNA病毒感染通常可以根据临床表现进行诊断确定诊断可以通过检测病毒DNA或特异性抗体进行尚无有效的疫苗和特异性治疗方法

31第四节痘病毒痘病毒科体积最大和结构最复杂的DNA病毒对人有致病性的是天花病毒和传染性软疣病毒

32所致疾病天花人群普遍易感，唯一传染源是患者通过呼吸道和直接接触传播引起高热、面部及全身皮肤出现水疱或脓疱等症状WHO1980年5月正式宣布天花已在全世界灭绝由于计划免疫的终止而形成的人群无免疫状态，导致天花病毒成为潜在的生物武器而受到重视人类猴痘高热、局部淋巴结肿大和全身发生水疱和脓疱，并伴有出血倾向

33牛痘是牛痘病毒引起的挤奶工人等密切接触者的轻度皮肤水疱样改变，一般无严重的全身感染痘苗病毒（vacciniavirus）是一种牛痘病毒的毒力变异株，与天花病毒具有交叉免疫原性，主要用于天花的计划免疫预防接种后通常仅于接种部位引起轻微的皮肤反应，但是在免疫缺陷的易感人群中可能引起严重的进行性牛痘（progressivevaccinia）、疫苗接种后脑炎（post-vaccinalencephalitis）和扩散性种痘疹（generalizedvacciniarash）等疾患

34传染性软疣由传染性软疣病毒引起的皮肤白色的疣状物主要通过皮肤接触传播，人是其唯一的感染宿主，儿童多见该病毒也可以经过性接触传播，引起生殖器传染性软疣软疣可自行消退，不留疤痕免疫接种痘苗病毒可以预防天花、人类猴痘的发生

35第五节博尔纳病病毒是副粘病毒科（Paramyxoviridae）博尔纳病病毒属（Bornavirus）的原型病毒病毒颗粒呈球型，有包膜核酸为8,900bp的非分节段、线性、单负链RNA转录和复制在细胞核内进行

36BDV具有非致细胞病变作用和高度的嗜神经性主要通过密切接触引起感染感染宿主范围广，可以引起几乎所有温血动物的持续性感染密切接触传播具有嗜神经性，主要侵犯大脑边缘系统、海马等部位，形成持续性感染与人类的某些精神疾病相关

37小结狂犬病病毒的生物学性状、致病性和防治人乳头瘤病毒的型别与所致疾病

38简述狂犬病的预防对策？何谓狂犬病病毒固定毒株？有何用途？简答狂犬病病毒自咬伤部位到达患病动物唾液的可能途径？什么是内基小体？尖锐湿疣和宫颈癌与哪种病毒感染有关？复习思考题

39狂犬病病毒（rabiesvirus）内基小体（Negribody）野毒株（wildstrain）和固定毒株（fixedstrain）人乳头瘤病毒（HumanPapillomavirus，HPV）细小DNA病毒（parvovirus）痘病毒（poxvirus）博尔纳病病毒（BornaDiseaseVirus，BDV）中英文关键词

40[1]AlbertsB,JohnsonA,LewisJ,etal.MolecularBiologyofTheCell.5thed.NewYork:GarlandScience,2008[2]Murphy,LM,TraversP,andWalportM.Janeway'sImmunobiology.8thed.NewYork:GarlandPublishing,GarlandScience,2011[3]McLaughlin-DrubinME,MeyersJ,MungerK.Cancerassociatedhumanpapillomaviruses.CurrOpinVirol.2012Aug;2(4):459-66[4]YousafMZ,QasimM,ZiaS,etal.Rabiesmolecularvirology,diagnosis,preventionandtreatment.VirolJ.2012Feb21;9:50课外阅读资料