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【同济医科大学】优质课全国特级教师江新欢博士教授《医学微生物学》第28章肝炎病毒
1学习要求重点掌握：1.甲～戊五种肝炎病毒的生物学性状：基因组特征、抗原组成、抵抗力2.五种肝炎病毒的致病性与免疫性：传播途径、致病特点、致病与免疫机制3.五种肝炎病毒的微生物学检查法及预防措施难点1.乙型肝炎病毒的基因结构与功能2.乙型肝炎病毒的致病与免疫机制3.五种肝炎病毒血清标记物检查及其临床意义
2病毒性肝炎的流行特点世界性传染病传染性强传播途径复杂流行广泛发病率较高
3病毒性肝炎的临床特征乏力食欲减退恶心、呕吐肝肿大肝功能损害黄疸4
4甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus,HAV)乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV)丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus,HDV)戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus,HEV）肝炎病毒的类型5
5肝炎病毒的分类病毒科病毒属HAV小RNA病毒科嗜肝病毒属HBV嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属HCV黄病毒科丙型肝炎病毒属HDV未确定丁型肝炎病毒属HEV肝炎病毒科戊型肝炎病毒属6
6肝炎病毒的形态和结构特征HAVHBVHCVHDVHEV大小27nm42nm60nm35nm32nm包膜-+++-基因组+ssRNAdsDNA+ssRNA-ssRNA+ssRNA7.8kb3.2kb9.5kb1.7kb7.6kbORF141数个37
7消化道传播（粪－口途径传播）污染的水源、食物、海产品、食具等血源性传播:血液和血制品、注射、外科手术等性接触传播母婴传播：胎盘、产道、哺乳等密切接触传播传播途径8
8甲型肝炎病毒消化道传播戊型肝炎病毒乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒血源性传播丁型肝炎病毒具季节性、急性、爆发性散发性9
9慢性携带者HAVNoHBVYesHCVYesHDVYesHEVNo10
10甲型肝炎:世界性急性传染病占病毒性肝炎的50％年发病数超过200万我国成人HAV抗体阳性率：70％～90%甲型肝炎病毒HepatitisAvirus,HAV11
11肝脾肿大黄疸转氨酶血胆红素恶心、呕吐、食欲减退自限性疾病，预后良好不转变成慢性肝炎或慢性携带者甲型肝炎的临床特征12
12I.HAV的重要生物学性状病毒颗粒呈球形，无包膜，直径27～32nm抗原性稳定，仅有一个血清型有7个基因型，中国主要流行ⅠA亚型抵抗力较强：60℃条件下可存活4小时在淡水、海水、泥沙和毛蚶等贝类中可存活数天至数月
13基因组：+ssRNA,7500bp，只含一个ORFHAV的基因结构与功能：VP1VP2衣壳蛋白，含中和抗原表位VP3VP4小分子多肽,功能未明VPg（viralgenome-linkedprotein）14
14Ⅱ.HAV的致病性与免疫性传染源——患者、隐性感染者传播途径——粪—口途径、密切接触潜伏期——15～50d（平均30d）潜伏期末及急性期粪便大量排出病毒，传染性强15
15HAV在肝细胞内增殖缓慢，一般不直接造成肝细胞的损害致病机制主要与免疫病理反应有关HAV的显性感染或隐性感染均可诱导机体产生持久的免疫力16
16HAV（污染水源、食物、海产品等）口咽部、唾液腺中初步增殖肠粘膜或局部淋巴结中大量增殖病毒血症肝脏（不直接损伤肝细胞）胆汁粪便HAV的致病过程
17抗-HAVIgM检测：早期、快速诊断抗-HAVIgG检测：了解既往感染史或流行病学调查RT-PCR法检测粪便标本中的HAVRNAⅢ.微生物学检查加强食物、水源和粪便管理预防接种：减毒活疫苗或灭活疫苗Ⅳ.防治原则18
18甲型肝炎病毒感染的临床与血清学过程19
19乙型肝炎：流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生问题全球3.5亿人携带HBV我国为高流行区感染率：57.6%HBsAg携带率：9.75%慢性乙肝病人：2000万乙型肝炎病毒HepatitisBVirus,HBV
20HBV相关疾病HBV无症状携带者重症肝炎急性肝炎慢性乙肝肝硬化原发性肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）90%HCC与HBV慢性感染有关21
21Ⅰ.HBV的重要生物学性状电镜下见3种类型颗粒：Dane颗粒：球形颗粒，42nm，完整病毒颗粒，具传染性小球形颗粒：中空颗粒，22nm，由病毒复制时产生过剩的HBsAg装配而成，无感染性。管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成22
22Dane颗粒的形态与结构：S蛋白(小蛋白):HBsAgM蛋白（中蛋白：含HBsAg和PreS1AgL蛋白（大蛋白：含HBsAg、PreS1Ag和PreS2Ag23
23HBV的基因结构与功能dsDNA，3200bp，不完全双链DNA含4个ORF：S区、C区、P区、X区
24S基因HBsAgS区preS1基因PreS1(前S1)preS2基因PreS2(前S2)前C+C基因PreC蛋白HBeAgC区C基因核心蛋白（HBcAg）P区DNA多聚酶X区HBxAg(可反式激活广泛的启动子)
25HBsAg（HBV表面抗原）有共同的a抗原和两组互相排斥的抗原表位（d/y,w/r）有四个不同亚型：adr,adw,ayr,ayw在血液中大量存在可诱生保护性抗体：抗HBs不同亚型间有交叉免疫保护作用可诱导细胞免疫反应HBV的抗原组成PurifiedHBsAg26
26PreS1、PreS2存在于急性期患者血液中，与病毒的复制成正比与肝细胞表面受体结合，介导HBV吸附于肝细胞表面抗原性强，诱导产生疫保护性抗体27
27HBcAg（HBV核心抗原）主要存在于HBV核衣壳表面，亦可存在于肝细胞的胞核、胞质和胞膜上，一般不游离于血循环中抗原性强，可诱导特异性体液免疫和细胞免疫反应抗HBc没有免疫保护作用抗HBc-IgM是病毒复制的指标28
28HBeAg（HBVe抗原）游离存在于血中与病毒的复制成正比病毒复制的指标抗HBe具有免疫保护作用
29HBV的复制HBV复制周期示意图30
30抵抗力较强耐低温、干燥、紫外线、70%乙醇100℃加热10min可灭活常用消毒剂：0.5%过氧乙酸5%次氯酸钠环氧乙烷抵抗力31
31传染源:病人、无症状携带者传播途径：血液或血制品传播:血液和血制品、注射、外科或牙科手术、共用剃刀或牙刷等母婴传播:胎盘传播、围产期传播、哺乳传播性接触及密切接触传播：唾液、阴道分泌物、精液等Ⅱ.HBV的致病性与免疫性32
32免疫病理反应是主要的致病因素细胞免疫及其介导的免疫病理反应CTL的杀伤作用、细胞因子的作用、肝细胞凋亡体液免疫及其介导的免疫病理反应免疫复合物导致Ⅲ型超敏反应自身免疫反应引起的病理损害暴露肝特异性脂蛋白（LSP）抗原免疫耐受与慢性肝炎免疫逃逸与慢性肝炎HBV的致病机制33
33过分强烈的细胞免疫大面积肝细胞损伤爆发型肝炎（重症肝炎）免疫功能正常隐性感染或急性肝炎免疫功能低下慢性肝炎或慢性活动性肝炎免疫耐受无症状携带者或慢性肝炎34
34Ⅲ.HBV的微生物学检查法HBV抗原、抗体检测HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗HBcPreS1Ag，抗-PreS1PreS2Ag，抗-PreS2血清HBV-DNA检测血清DNA多聚酶检测35
35Ⅳ.HBV的防治原则加强传染源的管理：筛选供血员控制家庭内传播：提倡家庭成员接种疫苗保护易感人群主动免疫：接种HBsAg基因工程疫苗被动免疫：抗-HBs的人血清免疫球蛋白（HBIG）尚无特效疗法，慢性肝炎患者可用免疫调节剂、护肝药及抗病毒药联合治疗常用抗病毒药：α-干扰素、拉米夫啶36
36Ⅰ.重要的生物学性状球型，有包膜有严格的宿主限制性:人类是天然宿主易感动物：黑猩猩体外培养困难丙型肝炎病毒HepatitisCVirus，HCV37
37HCV基因结构示意图HCV的基因结构和功能C区:核心蛋白基因,编码病毒衣壳蛋白E1、E2区：包膜蛋白基因，编码包膜蛋白，呈高度变异性。38
38传染源：急、慢性丙型肝炎患者和慢性HCV携带者传播途径：主要经血液及血制品传播潜伏期短（7～33天）感染易于慢性化，部分可发展成肝硬化和肝癌Ⅱ.HCV的致病性与免疫性
39HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎致病机制与病毒的直接致病作用、免疫病理反应及细胞凋亡有关。感染后可诱导体液免疫和细胞免疫反应，但由于病毒易变异，故免疫保护作用不稳定、不持久。40
40Ⅲ.微生物学检查法抗体检测：抗HCV-IgM，抗HCV-IgGRT-PCR法检测病毒RNAⅣ.防治原则献血员筛选首选治疗方案：IFN-α和利巴韦林（RBV）联合疗法
41Ⅰ.重要生物学性状为缺陷病毒（defectivevirus），不能独立复制，只有在HBV或其它嗜肝DNA病毒的辅助下才能复制出完整病毒。有包膜，包膜蛋白为HBsAg，由HBV编码基因组：-ssRNA，1.7kb，编码丁型肝炎病毒抗原（HDAg）HDAg主要存在于肝细胞内，亦可存在于感染早期的血清中丁型肝炎病毒hepatitisDvirus，HDV42
42Ⅱ.HDV的致病性与免疫性传染源、传播途径与HBV相同必须与HBV共感染才能致病感染类型：联合感染：HBV和HDV同时感染重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染，易发展成重型肝炎致病机制：可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关HDAg可诱生IgM和IgG型抗体，但这些抗体为非中和抗体43
43Ⅲ.微生物学检查法抗原抗体检测HDAg检测:可作为HDV感染的早期诊断抗-HDIgM检测：有早期诊断价值抗-HDIgG检测HDVRNA检测RT-PCR法检测患者血清中或肝组织内的HDVRNA44
44Ⅰ.重要生物学性状形态特征：呈球状，无包膜体外培养困难基因组：+ssRNARNA，7.5kb，共有3个ORF有8个基因型，我国流行I型和Ⅳ型戊型肝炎病毒hepatitisEvirus，HEV
45HEV基因结构示意图M:甲基转移酶；Y：Y区；P：木瓜蛋白样酶；V：脯氨酸富集铰链区；X：X区；R：RNA多聚酶；C:衣壳蛋白；SAP：细胞骨架相关的磷酸化蛋白46
46传染源：潜伏期末及急性期病人传播途径：粪-口传播易感人群：青壮年潜伏期：10～60天，平均40天表现为急性肝炎、重症肝炎、爆发性肝炎自限性疾病，不发展为慢性肝炎抗-HEVIgG维持时间约5~6个月，免疫保护作用不持久Ⅱ.HEV的致病性与免疫性
47Ⅲ.微生物学检查法血清学检查抗HEVIgM检测抗HEVIgG检测核酸检测RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEVRNAⅣ.防治原则加强水源和粪便管理，加强食品卫生管理尚无有效疫苗和特异性药物可供防治48
48复习思考题试比较HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒的核酸类型、培养特性及传播途径的异同。试述HCV感染易于慢性化的可能机制。试述HBV抗原抗体系统检测的内容及其临床意义。试述HBV致病的可能机制。试述HBV感染与原发性肝癌的关系及其可能的致癌机制。试述HBV和HCV变异的特点及临床意义。
49中英文关键词hepatitisvirus肝炎病毒hepatitisassociatedantigen,HAA肝炎相关抗原hepatitisBsurfaceantigen,HBsAgHBV表面抗原hepatitisBcoreantigen,HBcAgHBV核心抗原hepatocellularcarcinoma,HCC原发性肝细胞癌liverspecificprotein,LSP肝特异性脂蛋白抗原defectivevirus缺陷病毒Coinfection联合感染superinfection重叠感染Caliciviridae杯状病毒科
50课外阅读资料[1]BrooksGF,CarrollKC,ButelJS,etal.Jawetz,Melnick,&Adelberg`sMedicalMicrobiology25thed.Internationaledition,2010[2]DavidM.Knipe,PeterM.FieldsVirology,5thed.LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,2007[3]DouglasD.Richman,RichardJ.Whitley,&FrederickG.Hayden.ClinicalVirology3rded.AmericalSocietyforMicrobiology,WashingtonDC,2009
