自噬在抵御微生物感染中的作用机制

《自噬在抵御微生物感染中的作用机制》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、自噬在抵御微生物感染中的作用机制　　1.自噬过程　　自噬是细胞清除自身衰老细胞器及大分子复合物的过程，对维持细胞内稳态具有重要意义，并且可通过降解细胞内的成分为细胞提供能量。自噬是一个受到精密调控的动态过程，在启动自噬信号的诱导下，首先形成游离的双层膜结构，称之为自噬泡[1].自噬泡的膜结构可由内质X、高尔基体、线粒体等细胞器的膜隔离而来。自噬泡通过延伸捕获自噬靶点，形成自噬球。双层膜随着其后的延伸闭合，完全包裹捕获物，称之为自噬体。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，溶酶体中的水解酶降解自噬体内层膜及捕获物[2].自噬过程可分为起始、延伸、封闭、融合、成熟五个阶段（图1）。整个过程受一系列

2、自噬相关基因（ATG）的严格调控，其中Beclin-1与自噬微管相关蛋白轻链3（LC3）在多个阶段行使调节功能。自噬对于防御微生物的免疫反应具有广泛的调节作用[3].自噬起始于隔离的双层膜结构-自噬泡，在自噬调节基因（ATG）16L1,LC3,Beclin-1与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（ULK1）的作用下，自噬泡的双层膜结构进一步延伸，并捕获靶点，形成自噬球。在LC3,ATG2与ATG9的作用下，自噬球完全封闭，形成自噬体。在Beclin-1的调控下自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体。溶酶体中的水解酶降解自噬体的内膜及自噬靶点，称之为自噬体成熟。　　　　2.自噬清除微生物　　自噬抵御入侵微生

3、物的机制之一是直接将其捕获形成自噬体，与溶酶体融合后将微生物降解清除（图2）。多种机制参与调节这一过程，隔离体样受体（SLR）介导的捕获微生物是一个重要途径。　　SLR可以识别微生物的分子标志，募集自噬装置将其捕获[4,5].另一途径是由于入侵的细菌消耗细胞内的营养，而缺乏营养可以促进细胞自噬活性，有利于通过自噬清除细菌。第三种途径是Beclin-1与Toll样受体（TLR）信号通路中的TNF受体相关因子6（TRAF6）相互作用，调节自噬活性。为了启动自噬，细胞首先需要检测微生物是否进入了细胞质，以及所在的位置，模式识别受体（PRR）在识别微生物中行使重要的功能。在感染早期，TLR和NOD

4、样受体（NLR）可以感知微生物的入侵，启动自噬过程[6].细胞吞噬细菌，也可以诱导自噬[7].病毒感染后可在复制的不同阶段诱导自噬，有利于清除病毒[8].自噬机制也参与抵御感染的刚地弓形虫[9].　　值得注意的是，一些病毒可抑制自噬或劫持利用自噬，以逃避被清除[10,11],而且自噬在抵御病毒感染中的功能与种属及细胞类型有关[12,13].　　3.天然免疫反应与自噬相互调节　　PRR是一类可以识别病原体的模式分子，可被不同微生物的保守分子激活，启动天然免疫反应与调节获得性免疫抵御病原体。　　PRR可分为几个亚家族，包括TLR,NLR,RIG-I样受体（RLR），以及DNA受体。　　PRR可

5、与自噬相互调节，协同抵御微生物感染[14].　　3.1TLR与自噬TLR属于跨膜蛋白，定位于细胞膜及内含体膜上，TLR启动的天然免疫反应可以促进自噬。例如，TLR4信号通路中的TRAF6可与Beclin-1相互作用并诱导Beclin-1泛素化，从而激活Beclin-1,增强自噬活性[15].TRAF6也可以通过泛素化激活ULK1而促进自噬[16].TLR信号诱导产生的一些细胞因子也参与激活自噬，例如白细胞介素-1β（IL-1β）可诱导巨噬细胞的自噬，并参与清除细胞内的结核分支杆菌[17],而干扰素-γ（IFN-γ）则可促进T细胞的自噬，这两种细胞

6、因子均通过激活Beclin-1调节自噬。另外，肿瘤坏死因子α（TNF-α），活性氧簇（ROS）及其氧化酶可以通过诱导自噬增强抗菌作用[18-20].反过来，自噬也可以促进TLR启动的天然免疫反应，比较清楚的是自噬体可以将胞质中的病毒核酸运输到内含体，从而激活位于内含体膜上的TLR,诱导I型IFN的产生[21].IFN是抗病毒反应的重要因子，可以诱导多种抗病毒蛋白的合成，以及促进获得性免疫反应[22].因此，TLR和自噬可相互调节，协同抵御微生物感染。3.2核酸受体和自噬识别核酸的PRR主要位于胞浆中，可分为RNA和DNA受体。　　RLR可以识别病毒双链RNA,包括两

7、个成员：维甲酸诱导基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）,RIG-I与MDA5信号通路可诱导Ⅰ型IFN以及一些炎症因子的产生。与TLR不同，RLR信号通路主要抑制自噬活性[23,24].但有些RLR信号通路的下游分子，也可以独立诱导自噬。细胞内存在多种识别DNA的受体，它们通过共同的接头蛋白IFN基因刺激因子（STING）启动天然免疫反应。　　STING可直接与Beclin-1相互作用，促进自噬[25]