他汀类药物防治脑卒中的研究进展

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1、他汀类药物防治脑卒中的研究进展【关键词】他汀类药物脑卒中多效性　　脑卒中是一组不同病因的急性脑循环障碍迅速导致局限性或弥漫性脑功能缺损的临床综合征。目前已成为人类第二大致死原因，致残率高，疾病负担沉重［１，２］。在中国，每年新发病例约150万～200万，并呈上升趋势，其防治任务紧迫而艰巨。大量研究证实，血浆胆固醇水平升高是冠心病的主要危险因素,而脑卒中与冠心病又有许多共同的危险因素，如高血压、吸烟和糖尿病等，因此血脂异常与脑血管疾病特别是脑卒中的关系越来越引起关注，血脂异常的治疗成为降低脑卒中发病率和再发率的重要组成部分。而他汀类药物的问世为脑卒中的防治带来了新的曙光

2、，不仅可以有效降低脑卒中患者的血脂水平，同时还具有保护脑及血管的多效性作用。早在1976年Endo就发现他汀类药物能强烈抑制3-羟基-3甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶活性［3］。这是继阿司匹林和降压药后能够防治心脑血管疾病的重要方法。近来越来越多的证据支持，他汀类药物能降低脑卒中的发生危险。5项大规模的他汀类药物治疗试验［4～8］结果（HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、PROVE-IT）及目前为止唯一的、卒中二级预防的降脂药物临床试验［9，10］（SPARCL研究）的结果的问世，为临床血脂的研究和脑血管疾病的防治提供了科学依据，

3、使临床医生对他汀类药物在临床中的应用有了新的认识。　　1他汀类药物是预防脑卒中发生和复发的主要药物　　已经证实，患有动脉粥样硬化，冠心病，高血压，糖尿病的病人服用他汀类药物能明显降低脑卒中发生率。Amarenco等［１1］对他汀类药物预防卒中和颈动脉硬化进行荟萃分析，结果显示他汀药物使脑卒中危险下降21%(OR0.79,95%CI0.73-0.85)，并没有增加出血性脑卒中的危险(OR0.90,95%CI0.65to1.22)，进一步验证他汀类药物对脑卒中的预防作用，不增加出血性脑卒中的发生。从荟萃分析中可知，低密度脂蛋白降低所起的作用占他汀类药物效果的35%～80%

4、,但对于曾经发生过卒中的患者无预防复发的作用。而最近发表的SPARCL研究［9，１0］是第一个前瞻性探讨他汀类药物对脑卒中/TIA二级预防的试验，认为他汀类药物（阿托伐他汀80mg/d）在无冠心病的缺血性脑血管病/TIA患者中具有预防卒中复发的作用，但还没有他汀类药物能降低没有冠心病的一般人群脑卒中发生危险的作用。他汀类药物在缺血性卒中和TIA预防的中国专家共识（草案）认为：他汀类药物是卒中一级预防和二级预防降脂治疗中的主要药物，他汀类药物预防缺血性卒中获益的趋势与预防冠心病事件获益的趋势一致。　　2他汀类药物对脑卒中治疗的作用机制　　在英国实施的心脏保护等研究［4］

5、（HeartProtectionStudy,HPS）证实，他汀类药物能降低冠心病，脑血管病及周围血管患者的脑卒中发生危险，而且不论胆固醇水平是否增高都有效，说明他汀类除降脂作用外，还具有其它多种效应，现将他汀类药物在脑卒中治疗中的可能涉及机制说明如下。　　2.1抗血栓作用　　目前研究已证实，急性缺血性脑卒中的发生与Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子，凝血酶原-抗凝血酶原Ⅲ复合体等促血栓形成标记物的升高有关。而Bourcier等［１2］研究发现，他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI-1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，可能通过调节纤溶平衡，促使斑块破裂时纤溶

6、而减少血栓的形成。血小板有助于动脉粥样硬化和血栓形成，在缺血性脑损伤时，血小板的体积增加，聚集性增强，他汀类可通过增加血管内皮细胞溶解纤维蛋白的活性，降低血小板的活性，起抗血栓的作用。　　2.2降压作用　　舒张压降低2mmHg可以使脑卒中危险性降低15％，有一项研究提示他汀类药物对没有接受降压治疗的有高胆固醇血症的高血压患者有轻度降低收缩压和舒张压的作用。但是，对LIPID研究数据的仔细分析发现，患者血压在研究过程中有升高，虽然血压仍保持在正常到正常高值的范围。在PravastatinPoolingProject研究［１3］中血压正常或正常高值患者的总脑卒中相对危险性

7、降低22％（P＝0.01）。　　2.3稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程　　大脑前动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及血栓栓塞是导致脑卒中的重要因素，一系列研究表明，他汀类药物可以减轻大动脉（如颈动脉和椎-基底动脉）的粥样硬化程度及稳定斑块，从而阻断脑梗死。其稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程的机制，经研究证实，可增加血管内皮细胞一氧化氮合酶（ENos）的合成，减少超氧自由基和活性氧物质的生成，降低还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化活性，从而抑制LDL氧化合成降低细胞内氧化强度［１4］。同时，在斑块形成中，还通过抑制巨噬细胞的活性，降低血栓形成的强度，提高斑块的稳定