细胞增殖和凋亡异常与疾病ppt课件

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1、细胞增殖和凋亡异常与疾病海南医学院12临本3班12第一节细胞增殖异常与疾病主要内容细胞周期的概述细胞周期的调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治3细胞周期概念：增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间（细胞增殖周期）分期（时相特点）G1期（firstgapphase，DNA合成前期）S期（syntheticphase，DNA合成期）G2期（secondgapphase，DNA合成后期）M期（mitoticphase，有丝分裂期）4细胞周期分类（增殖特性）周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞终端分化细胞（不分裂细胞）：神经

2、、心肌细胞5细胞周期特点单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适后重新活跃到下一时相检查点：各时相交叉处决定细胞增殖分化趋势细胞微环境：细胞外信号、条件等6细胞周期的调控细胞周期自身调控细胞周期驱动力量（周期素和周期素依赖性激酶）、抑制力量、检查点等协同作用实现。细胞外信号对细胞周期的调控诱导增殖信号：GF→cyclin/CDK↑，CKI↓→细胞增殖↑抑制增殖信号：TGF-β→cyclin/CDK↓，CKI↑→细胞增殖↓7细胞周期自身调控周期素细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期检查点8周期素（cyclin）9cy

3、clinCDKCyclin－CDK调节亚单位催化亚单位细胞周期素依赖性激酶（CDK）CDK丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶CDK家族：CDKl～9CDK的调控活化：CyclinCDK活化激酶（CAK）CDK自身的磷酸化灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解10细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）又称Cip（cdk-interactingprotein1）或Waf（wild-typep53activatedfragment1）家族11Ink4家族CDK4

4、的抑制蛋白p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等抑制CDK4活性特异地与CDK4/6结合防止CDK4/6与cyclin再结合降低cyclin/CDK复合物的稳定性12Kip家族CDK的抑制蛋白p21kip1、p27kip1和p57kip2等抑制CDKN端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合∣∣↘↙三元体或四元体13检查点分类和功能DNA损伤检查点：G1/S交界处DNA受损→G1期细胞↑→DNA修复√→DNA复制DNA复制检查点：S/G2交界处检查DNA复制进度纺锤体组装检查点染色体分离检查点14DNA损伤检查点15启动凋亡程序结合PC

5、NA→DNA复制↓p53↑p21↑CyclinE/CDK2复合物活性↓GADD45↑DNA损伤（射线）pRb-P＋游离的E2F↓pRb-E2FG1期阻滞DNA合成、细胞进入S期↓G1/S期交界调控示意图细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度与疾病细胞增殖缺陷与疾病16细胞增殖过度与疾病增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、类风湿性关节炎细胞增殖过度与肿瘤Cyclin增多：cyclinD、E↑乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位17细胞增殖过度与肿瘤CDK增多：CDK1、2、4、6↑CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip↓（p16/p21/p

6、27）检查点功能障碍：p53基因突变18细胞增殖缺陷与疾病增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变、再障增殖缺陷与糖尿病肾病增殖缺陷的机制：CKI过表达：p27↑pRb：低磷酸化状态Cyclin/CDK2/CDK4（-）（糖尿病实验模型）19调控细胞周期与疾病的防治1、合理利用增殖相关信号单抗→EGF↓→乳腺癌C增殖↓/NGF→神经C增殖↑2、调控cyclin或和CDK的表达和活性单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性转染基因→cyclin/CDK表达和活性↑20调控细胞周期与疾病的防治3、调控CKI的表达或和活性转染基因/放疗/化疗→CKI表达和活性↑单抗/RNA

7、i/反义寡核苷酸→CKI表达和活性↓4、修复或利用缺陷的细胞周期检查点p53→修复缺陷的细胞周期检查点放疗/化疗→DNA损伤→缺陷周期检查点→DNA损伤细胞↑2122第二节细胞凋亡异常与疾病主要内容细胞凋亡的概述细胞凋亡的调控细胞凋亡调控异常与疾病调控细胞凋亡与疾病的防治23概念细胞凋亡（apoptosis）：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程是程序性细胞死亡（PCD）的形式之一（自噬）1972年Kerr等人提出不同于坏死的死亡新概念24细胞凋亡