β受体阻滞剂与心律失常的治疗

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1、受体阻滞剂与心律失常的治疗张贵明合肥市第五人民医院临床第一个-受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者JamesWBlack1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖受体阻滞剂的特性及抗心律失常作用机制b受体主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，分为3个亚型：1受体：主要分布在心肌2受体：主要分布在支气管及血管平滑肌3受体：主要分布在脂肪细胞受体阻滞剂的特性及作用机制激动1、2及3受体作用的比较1受体2受体3受体心率增快心肌收缩力增加支气管扩张血管舒张内脏平滑肌松弛脂肪分解受体

2、阻滞剂的特性及作用机制目前临床应用的阻滞剂包括：第一代非选择性受体阻滞剂：普萘洛尔；第二代1受体阻滞剂:美托洛尔、比索洛尔；第三代非选择性受体阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔（卡维地洛除阻断受体以外，还具有扩张血管、抗氧化、抑制增生等作用）受体阻滞剂的特性及作用机制主要的受体阻滞剂及药物特性药物心脏（1）选择性1阻滞效价比脂溶性内在交感活性生物利用度（%）普萘洛尔—1.0+++—35美托洛尔++1.0++—50比索洛尔+5-10+—80阿替洛尔++1.0——50艾司洛尔++0.03+—100索他洛尔—0.3——100卡维地洛—2–4+—30拉贝洛尔—0.3+++30受体阻滞剂治疗

3、心律失常的机制降低心肌细胞的自律性(4相除极，包括窦房结及其他异位起搏点)降低细胞膜的兴奋性降低房室结传导减少异位电生理活动（延长缺血组织的不应期）提高心室颤动的阈值减少钙通道调节蛋白磷酸化保持正常的血清K+浓度抑制交感中枢兴奋（脂溶性受体阻滞剂）窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长房室结前向传导减慢有效不应期延长心房组织不同药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制Gs腺苷酸环化酶+P

4、acemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激动剂NacAMP-受体受体和起搏通道（Na+）受体激动后对离子通道的作用受体和Ca2+通道Gs腺苷酸环化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++-受体激动剂受体激动后对离子通道的作用受体和K＋通道Gs腺苷酸环化酶+IKS通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂K+受体激动后对离子通道的作用(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体激动后调节蛋白磷酸化受体被激动后与G

5、蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓类似IV类药类似I类药类似III类药受体阻滞剂的特性及作用机制交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电

6、位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)静息状态刺激交感神经交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制VagusnervesSympatheticnerves受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经交感神经心率减慢电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体阻滞剂的抗心律失常作用主要是由它的电生理效应所决定。受体阻滞剂主要通过其左旋立体异构形式竞争性的抑制儿茶酚胺与受体结合，降低交感

7、神经兴奋，进而导致ICa-L和If电流减弱。从而抑制窦房结细胞和其他异位起搏细胞的自律性(负性变时作用)，同时也能减慢房室结的传导(负性传导作用)，并最终减慢心率。美托洛尔等亲脂性受体阻滞剂还能有效地通过血一脑脊液屏障，进入并抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常作用受体阻滞剂治疗心律失常机制小结受体阻滞剂又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左心室结构、降低肾素-血管紧张素系统活性、抗高血压、抗血小板