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1、细说新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计与合成 阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是以大脑中β-淀粉样蛋白老年斑(SPs)沉积、神经纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)和突触及神经元缺失为特征的一种疾病,已经成为威胁现代社会老年人健康的重大疾病之一。根据国际阿尔茨海默病协会2011年公布的调查结果显示,全球约有3650万人患有AD,且患病率随年龄增长而增加。 目前研究发现,AD主要具有3种特征性的病理表现:神经传递基质乙酰胆碱水平的降低、患者大脑小半鞘翅中β-淀粉样蛋白增加和Tau蛋白(含
2、量最高的微管相关蛋白)的过度磷酸化。科学家们一直都在试图通过对以上3种主要病理特征的深入研究来找到AD的病因及治疗策略。针对神经传递基质乙酰胆碱水平的降低,科学家提出了著名的胆碱能假说(cholinergichypothesis),即胆碱能系统的改变与AD的认知功能的损害程度密切相关。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE与乙酰胆碱(ACh)的结合,从而提高脑内ACh的含量来改善AD患者的中枢神经胆碱功能。临床上治疗AD以乙酰胆碱酯酶抑制剂为主,如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)等。针对β淀
3、粉样蛋白(Aβ)的沉积和Tau蛋白的过度磷酸化,科学家提出“淀粉样级联假说”,即β-淀粉样蛋白处于AD病理发生的早期,其沉积导致淀粉样斑块的形成,而NFTs会引发tau蛋白磷酸化和神经纤维缠结,最终引起突触功能障碍、神经元丢失、退化甚至痴呆。针对消除β淀粉样蛋白(Aβ)沉积的研究策略主要包括以下两种:一是设计Aβ蛋白分泌酶的抑制剂,主要是β-分泌酶的抑制剂;其次是运用免疫学的方法制备Aβ的特异性抗体对其进行识别以减少Aβ的沉积。针对Tau蛋白的过度磷酸化,主要的治疗策略分别为设计
4、相应的蛋白激酶抑制剂和作用于高磷酸化Tau蛋白的脱磷酸化的磷酸酯酶激活剂。目前,基于以上的治疗策略所设计、开发的药物,只有AChE抑制剂已经取得成功并广泛应用于临床。但是,这些已开发的药物还不能满足我们的实际需求,需要继续开发新的药物来满足社会的需求。近来报道了一个化合物Ⅰ,它可以与NFTs的积累发生相互作用,而这类化合物对乙酰胆碱酶活性是否有抑制作用还未见文献报道。 本文在化合物Ⅰ的化学结构基础上,将A部分的苯并噻唑开环变成了苯基噻唑,同时将B部分偶氮基团换成了酰胺基团并且延长了碳链,而且将C部分延长了碳链和变换了取代基,从而得到了一系列全新结构类型的2
5、-氨基-4-苯基噻唑类化合物Ⅱ,并初步考察这些化合物是否对乙酰胆碱酯酶具有体外抑制活性。2-氨基-4-苯基噻唑类化合物的合成如合成路线。 结果与讨论 1目标化合物的合成 合成的化合物结构经1HNMR、MS、元素分析及IR得以确证,理化数据。 2乙酰胆碱酯酶抑制活性 合成化合物的体外AChE抑制活性实验表明,制备的14个化合物均有一定的体外抑制乙酰胆碱酯酶的活性。其中8a表现出较好的AChE抑制活性,其IC50=3.54μmol·L−1,其活性高于对照药利斯的明,但低于对照药多奈哌齐。从合成的化合物的活性数据可以发现不同取代基与生物
6、活性的部分相互关系如下:在A处,苯环上R1取代基对生物活性的影响:H、Cl、OCH3的活性依次增强,例如表2中化合物的IC50活性大小为:7a(R1=OCH3)>6a(R1=Cl)>5a(R1=H)。在B处,酰基碳链R2上多了一个碳原子,抑制酶的效果明显增强,8a(R2=CH2CH2)>4a(R2=CH2),说明酰胺N上碳链的长短对抑制活性起着重要的影响;在C处,R3上的取代基用丙基代替乙基,活性减弱,如4a(R3=(CH2)2)>5a(R3=(CH2)3)。在D处,叔胺上的R4取代基二甲氨基对生物活性的影响要比二乙氨基大,如4a(R
7、4=CH3)>4b(R4=CH2CH3)。 3乙酰胆碱酯酶抑制机制 从反应速率V-底物浓度可以发现:同一抑制剂浓度,V随着[S]的增加而变大;同一[S],V随着抑制剂浓度增加而变小。根据酶促动力学特点,竞争性抑制类型的双倒数曲线交于X轴的负半T轴上;非竞争性抑制类型的双倒数曲线交于Y轴上,而化合物8a的双倒数V−1−[S]−1曲线相交于第二象限内,表明它具有混合型抑制作用。这说明这些化合物既能直接与酶的活性部位结合,也能和酶的其他部位结合而抑制酶的活性。 4小结 含有酰胺结构的2-氨基-4-苯基噻唑类化合物对
8、AChE有一定抑制作用,这对研究2-氨基-4-苯基噻
