论文：皮肤衰老与皮肤光老化

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 皮肤衰老与皮肤光老化 刘玮 蔡瑞康 解放军空军总医院皮肤科      皮肤光老化(photoaging)是指由于长期的日光照射导致皮肤衰老或加速衰老的现象。衰老是生物界最基本的自然规律。皮肤衰老作为机体整体衰老的一部分，具有突出的心理学和社会学意义，因为机体衰老在皮肤上表现的最清楚、最直观，而皮肤的特征性变化也常被作为估计一个人年龄的重要标志。人们通常把由于遗传及不可抗拒的因素(如地心引力、机体重要器官的生理功能减退等)引起的皮肤内在性衰老(intrinsicaging)称为自然老化，把由于环境因素如紫外辐射、吸烟、风吹及接触有害化学物质引起的皮肤衰老称为外源性老化。由于日光中紫外辐射是环境因素中导致皮肤老化的主要因素，所以通常所说的外源性皮肤老化即指皮肤光老化。本文现就皮肤光老化的临床与基础问题论述如下。   一、皮肤光老化的临床表现      皮肤老化的基本改变为出现皱纹。而光老化的特征在于上述变化限于光暴露部位，皮肤粗燥略显肥厚，皮沟加深、皮嵴隆起，出现皮革样外观，即所谓粗深皱纹。项部菱形皮肤就是用来描述常见于海员和农民的一种典型皮肤光老化病变。光老化也可以表现为皮肤高度萎缩，表皮菲薄，皮肤静脉凸起，这种变化多见于户外工作者的面部和手背部皮肤。慢性日光照射还会引起皮肤微循环的显著变化，如早期可表现为表皮下毛细血管襻迂曲、扩张、排列紊乱，临床上表现为皮肤毛细血管扩张：晚期皮肤小血管减少、毛细血管网消失，使皮肤看起来暗无光泽或呈灰黄色。皮肤光老化的另一特征是光照部位出现污秽的色素斑点，如老年斑，也可以出现深浅不均匀的色素失调现象。      Glogau等根据皮肤皱纹、年龄、有五色素异常、角化及毛细血管情况将皮肤光老化分为共四个类型，见表1     表1    皮肤光老化的临床分型(Glogau分型法)分型皮肤皱纹色素沉着皮肤角化毛细血管光老化阶段年龄(岁)化妆要求Ⅰ无或少轻微无无早期20-30无或少用Ⅱ运动中有有轻微有早-中期30-40基础化妆Ⅲ静止中有明显明显明显晚期50-60厚重化妆Ⅳ密集分布明显明显皮肤灰黄晚期60-70化妆无用       皮肤光老化可以并发多种皮肤病变或表现为多种特殊形态，如临床上称之为光化性弹力纤维病的一组征候群，除了前述的菱形皮肤之外，还有播散性弹性瘤、结节性类弹力纤维病、柠檬样皮肤、手足胶元斑和耳部弹力纤维性结节等。长期日光照射还可以诱发一系列增生性病变，如脂溢性角化、胶样粟丘疹、光线性肉芽肿、星状假性瘢痕、日光性角化病等等。日光性角化又称光化性角化病，临床上认为是一种皮肤的癌前病变，又称原位癌。此外，日光照射和多种皮肤恶性肿瘤的发生也有密切关系，如基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑素细胞瘤等，这是和皮肤自然老化的一个重要区别。有关这一部分内容将另立专题论述。     二、皮肤光老化的组织学及分子生物学基础     长期日光照射影响皮肤的多种细胞成分和组织结构，如表皮不均一增厚或萎缩、黑素细胞不规则增生或减少、真皮毛细血管排列紊乱、弯曲扩张、真皮内炎症细胞浸润等等，但最具有特征性的变化还是日光引起的真皮基质成分的变化。     真皮基质成分包括真皮内除了水以外的所有细胞间物质，其中最主要的成分是弹力纤维、胶元纤维、氨基多糖和蛋白多糖等，这些物质均由真皮成纤维细胞合成。其中弹力纤维由弹力蛋白和微丝组成，具有特异的弹力和张力，尽管弹力纤维只占皮肤干重的1％-2％，但对皮肤的弹性和顺应性起重要作用。在人类皮肤的自然衰老过程中，弹力纤维进行性降解、片段化直至消失。日光中紫外线照射可使弹力纤维变形，纤维增粗、扭转、分叉，日积月累可使变性的弹力纤维呈团块状堆积，其弹性和顺应性则随之丧失，皮肤出现松弛、过度伸展后出现裂纹。临床上将上述一系列不同的慢性日光性皮肤损害统称为光化性弹力纤维病，正是基于其共同病变是真皮层弹力纤维变性。      与光老化有关的另一种基质成分是胶原纤维。胶原纤维是人体中主要的结构蛋白，也是含量最丰富的蛋白质，约占真皮体积的18％-30％，真皮干重的75％。成年人皮肤中主要是I型和Ⅲ型胶原，其中I型胶原约占皮肤胶原成分的80％，在真皮中聚集成与皮面平行的粗大纤维束，相互交织成网，具有高度机械稳定性，是维持皮肤张力和承受拉力的重要成分，也是维持皮肤饱满充盈的物质基础。Ⅲ型胶原是幼稚、纤细的胶原纤维，是构成网状纤维的主要成分，在胚胎期皮肤中约占胶原成分的50％，成年后仅见于表皮下和皮肤附属器周围，呈疏松网状排列，在创伤愈合及某些病理情况卜可以大量增生。日光照射可影响I型胶原的形成，Ⅲ型胶原相对增加，最终导致成熟的胶原束减少，皮肤出现松弛和皱纹。      基质中的其它成分如氨基多糖和蛋白多糖也和光老化有关。氨基多糖在皮肤中分布广泛，可以结合大量水分，透明质酸就是含量最多的氨基多糖。在化妆品上业中常把生物提取的透明质酸作为保湿原料，美其名曰自然保湿因子(Naturalmoisturingfactor,NMF)。蛋白多糖由氨基多糖及核心蛋白共价连接形成，二者对调节细胞间相互作用以及调节弹力纤维和胶原纤维的合成具有主要作用。日光照射可使氨基多糖裂解，可溶性增加，从而影响其结构和功能。      日光中的紫外辐射并非直接破坏上述真皮基质成分。一般认为日光照射可以引起真皮的炎症反应，尤其是激活血管周围的巨噬细胞和肥大细胞浸润，炎性介质以及细胞因子可导致组织溶解酶如弹性蛋白酶、胶原酶的释放，进而缓慢溶解上述基质成分。近年来研究表明，紫外线照射后，通过一系列信号传导通路，可迅速诱导c-Jun蛋白的表达，  c-Jun和c-Fos组成二聚体，与其它蛋白一起组成转录因子AP—1，AP-1可调控基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)的表达。MMP是一个锌依赖性的酶家族，能够特异性地降解结缔组织中的蛋白质。MMP家族中至少有3个成员受AP-l调节：①MMP-1：又称胶原酶，可降解I、Ⅲ、Ⅶ、X型胶原；②MMP-2：又称明胶酶(gelatinase)，可降解Ⅳ、V型胶原、变性胶原和弹性蛋白；⑧MMP-3：又称基质溶解素·1(stromelysin—1)或蛋白多糖酶(proteoglycanase)，能降解Ⅲ、Ⅳ、V、X型胶原、蛋白多糖、纤维粘连蛋白、变性胶原等。 紫外线照射人体皮肤可诱导这3种MMP表达，与紫外线一致。此外，MMP酶家族的表达也受多种炎性细胞因子如IL-1、IFN·Y、TNF-。的诱导调节②。      三、皮肤光老化和皮肤自然老化的区别      日光对皮肤的作用是在漫长的生命过程中日积月累、逐渐形成的，从时间顺序上和人皮肤的自然衰老叠加在一起，换言之，皮肤光老化是发生在皮肤自然性衰老的基础之上的。而且，皮肤作为一个在结构和功能上具有明显部位差异的复杂器官，受内外多种因素的影响，其外观和临床表现也有很多差异，区分皮肤老化中哪些变化是由光老化引起，哪些变化是自然老化的结果有时是很困难的。尽管如此，皮肤光老化在临床和组织学上还是存在一些明显特征，与皮肤自然老化的区别如下：                           表2  皮肤光老化和皮肤自然老化区别  区别点皮肤光老化皮肤自然老化发生年龄儿童时期开始，逐渐发展 成年以后开始，逐渐发展发生原因光照，主要是紫外辐照固有性，机体老化的一部分影响因素 职业因素，户外活动机体健康水平，营养状况影响范围 局限于光照部位全身性、普遍性临床特征皮肤皱纹粗呈桔皮、皮革状;肤色灰黄、无光泽；可有毛细血管扩张；不规则色素斑点如老年斑；可有特殊表现如星状假瘢、粉刺、皮脂腺增生等皮肤皱纹细而密集、松弛下垂；正常肤色或变淡；毛细血管减少，可有痣样增生；可有点状色素减退；无类似改变组织学特征表皮不规则增厚或萎缩；细胞成分不规则增多或减少；血管网排列紊乱、弯曲扩张；I型胶原减少，网状纤维增多；弹力纤维变性，团块状堆积；基质粘多糖裂解，可溶成分增多；皮脂腺不规则增生表皮均一性萎缩变薄；细胞成分普遍减少；血管网减少；胶原含量减少，真皮萎缩；弹力纤维降解，含量减少；基质多种成分均减少；所有皮肤附属器均减少、萎缩并发肿瘤可出现多种良、恶性肿瘤可出现皮赘或良性增生药物治疗维甲酸类、抗氧化类等有效无效预防措施             防晒化妆品及遮阳光用具有效                            无效      必须指出，上述表中列出的区别点只是曾经出现在光老化和自然老化的不同阶段，在许多情况下尤其是皮肤老化晚期，二者的变化可能基本雷同甚至无法区别。广义上讲，不管是外源性老化或光化性老化，还是内源性老化或自然性、固有性老化都是构成皮肤衰老的组成部分，都随着年龄增长而发生进行性、衰退性变化。      四、影响皮肤光老化的因素      由于皮肤光老化是一个日积月累的缓慢发展过程，其影响因素必然广泛而复杂。不同的光线波长、照射剂量、生理因素如年龄、肤色及饮食起居、病理因素、职业和环境因素等等均可影响皮肤 光老化的发生。      1、辐照光谱及剂量：日光中的紫外线是引起皮肤光老化的主要光谱。由于UVC被地球大气层阻断而不能达到地球表面，因而主要是UVB和UVA参与光老化的致病过程。实验表明，用UVB照射，每次剂量相当于6个最小红斑量，每周3次，30周后可在实验动物产生严重的弹力纤维变性，伴有成熟的I型胶原受损，ⅡI型胶原增多。用SPF值为15的防晒品保护后再用同样条件的紫外线照射，30周后只出现轻微弹力纤维增生，防止了严重的弹力纤维变性，并保护胶原不受损伤。UVA的光生物学及光化学效应不如UVB明显，但日光中的UVA剂量比UVB高500-1000倍，并且穿透力强，深达皮肤深层，因此UVA的剂量累积效应也能导致光老化损伤。Lavker等应用亚红斑量(0．5个MED)的UVA照射皮肤，发现其皮肤损伤的累计效应大于日光模拟照射(UVB+UVA)，且这种损伤不能被高SPF防晒品阻断，因此认为UVA是引起皮肤光老化的主要致病光谱。另有研究报道，用UVA照射无毛小鼠，每周3次，34周，累积辐照剂量达到3000J／cm2时，皮肤活检即可显示真皮弥漫性弹力纤维变性且达到深层组织。在人类应用PUVA疗法治疗银屑病患者的研究中，采用0.75-1.5个最小光毒量(MPD)照射，每天一次，共3周，结束治疗6个月后取照射部位的非皮损区皮肤检查，发现弹力纤维变形、增粗、排列紊乱、聚集成团，胶原纤维退行性变，最后成为无定形物质：微血管扩张并扭曲，血管壁开始增厚最后变薄；血管周围炎症细胞浸润，黑素细胞灶性增生等等，所有这些正是皮肤光老化的典型组织学改变。      2、生理因素：如年龄。从接受日光照射起，皮肤光老化的致病影响就开始累积了，这和皮肤自然老化截然不同。据估计，一个人20岁以前，接受紫外线照射的累积量为整个人生的75％，而这—阶段正是对日光未加防护的自由的青少年时代。有证据表明，光线性损害大多起始于儿童到18岁这一未成年阶段，虽然在相当长一段时间内这种损害在皮肤表面还看不出来，但结构上已经有明显的皮肤光老化改变，Kligman称之为看不见的皮肤病，并认为等到成年以后出现肉眼所见的病变时，皮肤光老化已经发展到晚期了。因此强调从青少年时代就应该注意对日光损害的防护。此外，随着年龄的增长，皮肤结构也会发生相应变化，如表面角质层完整性、水化及脂化情况、表皮厚度、色泽、以及皮肤中吸光物质的含量改变等等，这些因素均可影响日光中紫外线的反射、散射、吸收和穿透情况，从而影响皮肤光老化的发生与发展。      肤色对皮肤光老化也有影响。皮肤的颜色主要由表皮中的黑素体决定，而黑素体对各种波长的紫外线甚至可见光和红外线都有良好吸收，因此，表皮中的黑素细胞和黑素体是防御真皮组织免受紫外线辐射损伤的天然屏障。蓝眼睛、白皮肤、有雀斑及浅色或棕色头发的白种人是光损害的最易感人群，不仅易于发生皮肤光老化，也易于出现与日光照射有密切关系的多种皮肤癌肿。      肤色和皮肤类型的关系：一个人的肤色主要由遗传和环境两方面因素共同决定。遗传因素决定的肤色称为基本肤色(constitutionalskincolor)，以未曝光部位的肤色如臀部进行判断：后天环境影响的肤色称为附加肤色(conculvativeskincolor)，以常曝光部位的肤色如面部进行判断。环境因素对皮肤颜色有很大影响。例如生活在南亚的白种人可有黑色皮肤，而生活在北美洲的黑种人可有浅棕色皮肤。人类皮肤受日光照射后，可以发生不同程度的红斑和色素反应，Fitzpatrick和Pathak将这种不同的日光反应性人为地分为6个皮肤类型，I-III型以日晒后出现红斑反应为主，1V-VI型以日 晒后出现色素黑化为主。大量研究表明，不管是白种人还是有色人种都存在6个不同的皮肤类型，只是比例不同而已。这说明皮肤类型不等于肤色，但肤色和皮肤类型确有密切联系。I-III型的皮肤日晒后主要出现红斑反应即日灼伤，这会使人躲避日晒从而使肤色变浅：IV-VI型的皮肤日晒后主要出现色素黑化，这可直接导致肤色变深。因此看来，一个人的肤色深浅可以是不同皮肤类型的结果，而不是原因，换言之，可以根据一个人的皮肤类型估计其日后的肤色情况，而不能根据一个人的肤色深浅简单地推测其皮肤类型。一般说来，影响肤色的原因较为复杂，皮肤类型只不过是影响肤色变化因素之一。就皮肤光老化而言，I-III型的皮肤类型比IV-VI型更易受到日光损伤，出现一系列与紫外线辐射有关的并发症。     3、病理因素：多种皮肤疾病以及病理状态可使机体对紫外线照射的敏感性增强，并出现以光损害为主的临床表现，如外源性光敏感物质诱发的光毒性反应和光变态反应：可能由内源性化学物质和光子能量共同作用产生的特发性光敏性皮肤病，如多形性日光疹、痘疮样水疱病、慢性光化性皮炎、日光性荨麻疹等。某些疾病虽然不以光损害为主要表现，但病程中伴有日光敏感，或光照后可使病情加重，这类疾病包括代谢及营养障碍性皮肤病，如卟啉病、烟酸缺乏症：伴有光敏感的遗传性皮肤病如着色性干皮病、Bloom综合征、Cockayane综合征、先天性色素异常症、先天性外胚层发育不良、先天性皮肤异色症、先天性角化不良；结缔组织病如红斑狼疮、皮肌炎：角化异常性皮肤病Darier病、播散性浅表性光化性汗管角化症；其它还有酒渣鼻、扁平苔癣、以及某些大疱病等。这些皮肤病或病理状态均可导致或促使皮肤光老化的发生。     4、其它因素：如职业，不同职业的工作者接受日光照射的剂量相差很大，发生皮肤光老化的情况也有很大区别。农民、海员、地质工作者常年在户外活动，风吹日晒日积月累，发生光老化的情况最为明显；在不同的地理纬度和海拔高度日光中紫外线含量也有很大差别，生活在热带及亚热带、或地处高原的人，要接受更强更多的紫外线照射，皮肤也容易出现各种色斑和衰老。     五、皮肤光老化的诊断     诊断皮肤光老化主要根据临床检查，发现皮肤光老化的前述特征性表现，结合皮肤活检所见的组织学改变进行确诊。此外，一些实验室诊断技术也有助于皮肤光老化的诊断，如：     1、紫外线照相术：用紫外线作为光源检测皮肤的色素变化具有悠久的历史，如1903年就开始应用的Wood灯检查法。采用现代数码成像技术和日光模拟光源(Xenonarcsunsimulator)，直观显示皮肤中色素的分布及沉着程度，可为检测皮肤光老化的程度以及判断临床治疗效果提供准确的依据和可观记录。除了光老化以外，这种技术在皮肤色素的研究、祛斑、美白等美容领域内也有重要价值。     2、表皮脱落细胞检查：随着年龄的增长，表皮角质层的脱落细胞可出现明显变化，包括脱落的速率减慢、细胞大小的不均匀性增加、形态不规则、数量减少、体积增大及细胞间联系疏松等。在光老化皮肤中，这些变化更为显著，并出现细胞重叠排列消失、细胞边缘粗糙、染色特征改变、发生调亡的细胞增多等。这些异常类型的脱落细胞在皮肤光老化的诊断中具有重要价值。     3、线粒体DNA(mtDNA)突变的检测：mtDNA是细胞浆中的遗传物质，具有独特的遗传特征， 即半自主复制、异质性、及阈值效应。异质体指的是一个细胞内同时存在正常与突变型mtDNA；而阈值效应则指当突变型mtDNA累计到一定数量时，才可以引起细胞或组织的功能异常，这一限度即阈值。由于mtDNA缺乏组蛋白保护及相应的DNA修复系统，易受外界因素诱发突变并累积。最近研究表明，在人类皮肤中，mtDNA突变的发生率与年龄无关，而与皮肤的光老化程度密切相关。因此mtDNA的突变率可以准确反映紫外线引起皮肤的累计损伤，为皮肤光老化的诊断提供实验室依据。      六、皮肤光老化的预防和治疗      与皮肤自然老化相比，皮肤光老化的许多改变如粗深皱纹、皮肤粗燥及色素沉着等，可以通过药物及防晒品等多种措施改善和逆转，从临床角度看来治疗和预防皮肤光老化是可能的，因此把皮肤光老化作为一个独立的实体进行研究，作为一种发生在皮肤自然老化基础上的疾病或综合征进行分型分类、建立诊断标准、并采取积极的治疗和防护措施具有积极意义。这些措施包括：     1、防晒化妆品：使用含有紫外线吸收剂和屏蔽剂的防晒化妆品是保护皮肤免受日光损害的最有效防护手段。合理使用防晒品不但可以防止紫外线的损伤，还有助于已受损皮肤的修复和痊愈。理想的防晒化妆品应当是广谱防晒或UV全波段防护，既防UVB又防UVA。产品的SPF值建立在皮肤红斑的基础之上，因此反映的主要是对UVB的防护效果，高SPF值的产品不一定代表可免除紫外线照射的一切损害。PFA值或PP+—+++是目前防晒化妆品对UVA防护效果的客观标识，这种标识建立在皮肤黑化或色素沉着的基础之上，主要反映的是对UVA的防护效果。此外，还有其它对紫外线防护的生物效应标识指标如免疫保护指数(immuneprotectionfactor,IPF)、癌保护指数(cancerprotectionfactor,CPF)等，但目前还处于研究阶段，尚未建立公认的标准检验方法。      2、抗氧化制剂：研究表明，自由基特别是氧自由基或活性氧基在皮肤光损伤、光老化以及光致癌发生过程中具有重要作用，紫外线照射本身也能降低皮肤的抗氧化能力。因此采用抗氧化剂口服或外用是防止皮肤光氧化损伤的有效治疗方法。常用的抗氧化剂有维生素E(生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、β-胡罗卜素等。辅酶Q-10外用能渗透到表皮各层，可有效对抗紫外线照射在表皮细胞中引起的氧化应激反应，也能防止紫外线对DNA的氧化破坏，同时还能抑制成纤维细胞中胶原酶的过度表达。绿茶提取物对光老化具有预防作用，其活性成分是左旋表没食子儿茶精—3—没食子酸(EGCG)，它不但具有抗氧化作用，还可以阻断紫外线诱导的炎症反应，减少炎性介质(PG2)的产生，并参与皮肤和局部淋巴结细胞因子的调节(1L-10↑IL-12↓）。此外，碱性氨基酸铁离子螯合剂通过结合铁离子，可阻断铁离子催化的自由基产生，也能抑制紫外线诱导的皮肤光老化。     3、维甲酸类药物：维甲酸是目前研究最多的治疗皮肤光老化的药物。它有口服和外用两种形式，其中0．05％的全反式维甲酸润肤霜是目前唯一被美国FDA批准的治疗皮肤光老化的产品。临床观察发现，维甲酸治疗可使皮肤的皱纹、色斑以及皮肤粗糙等老化表现得到明显改善。维甲酸治疗皮肤光老化的作用机理包括防止胶原纤维的减少、增加胶原纤维的合成、抑制异常弹力纤维的出现、阻断炎症反应、促进色素或噬色素细胞的清除等等。从生物调节上看来，维甲酸作为细胞增殖、分化、基因表达的强有力生物调节剂，对表皮和真皮的新陈代谢具有多方面影响。     4、激光治疗：近年来，随着激光技术的发展，激光已被越来越多地用于皮肤光老化的治疗，并取得一定效果。常用类型有CO2激光，研究表明，高能CO2脉冲激光能从超微结构水平逆转表 皮和真皮的光老化改变，在祛除皱纹方面取得显著且稳定的临床效果；Er：YAG激光：这种技术发展很快，近年来被广泛用于面部除皱治疗。于CO2脉冲激光相比，Er：YAG激光创伤较轻，临床愈合较快，但治疗效果略差；CO2脉冲激光和Er；YAG激光联合治疗；近两年来已开始应用，可提高临床治疗效果，减轻创伤反应。有待于进一步积累经验和资料再做分析。