唐氏综合征治疗夏艳洁

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1、唐氏综合征早期治疗夏艳洁郑大一附属医院遗传与产前诊断中心EarlytreatmentofDown’sSyndrome悲凉的21三体发现者1959年，法国科学家JeromeLejeune发现了染色体异常导致唐氏综合征。Lejeune是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己的发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。Lejeune的愿望Lejeune坚信治疗方法总有一天会被研发出来。他曾写道，“我们迟早会战胜这种疾病，因为这比把一个人送上月球所需的知识要少些。”产前诊断的局限性在美国，60-70%的孕妇夫妇选择堕胎在中

2、国，接近100%的孕妇夫妇终止妊娠筛查出遗传病后，不能治疗，只能终止妊娠，产前诊断医生成了“刽子手”？1866，英国LangdonDown首次描述1965，WHO将其正式定名为“唐氏综合症”1959，法国Lejeune发现疾病由21三体所致1961，Lancet编辑首次用“唐氏综合症”命名1974，唐氏综合征Ts65Dn小鼠模型构建成功唐氏综合症研究历程2006，NIH设立唐氏综合征研究基金2015，Texax启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验2011，Sequenom公司开始第一例无创DNA检测2011

3、，发现并筛选可改善唐氏小鼠认知和记忆的药物唐氏综合症研究历程唐氏综合征唐氏综合征患者细胞核中有47条，额外的21号染色体携带了超过250个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定面容。无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法想象。早期治疗的理由当怀孕至15周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生儿的75%个体的神经系统形成主要发生在子宫里，从出生到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触

4、的形成。拯救神经的形成，必须在产前进行！早期治疗成人治疗无创DNA检测波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人TarikHaydar：“想要解决这个问题，关键是尽可能早地检测到异常。”产前无创DNA检测可以在孕早期确诊唐氏患儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若12周就能发现胎儿为21三体，可争取约28周的时间进行治疗为唐氏胎儿早期治疗保驾护航唐氏胎儿治疗方案—从动物模型到临床试验治疗方案1—抗氧化物芹黄素2011年，美国麻省Floating儿童医院塔夫茨医疗中心母胎研究所Bianchi小组发现唐氏综合征胎儿

5、羊水中300个基因转录异常，且这些基因多数位于21号染色体上。Bianchi另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。异常的氧化应激坏境影响新神经元形成Bianchi小组对1300种化学药物进行研究，发现10种药物可影响转录或氧化应激进一步动物实验证实，抗氧化物芹黄素对唐氏小鼠的认知能力显著改善2013年，Bianchi开始对芹黄素进行临床测试，发现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中21染色体上的基因过量表达治疗方案2—抗氧化物儿茶素2016年7月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究员M

6、araDierssen的一项研究表明绿茶中的一种复合物—表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechingallate，EGCG)对唐氏综合征具有一定的治疗作用采用双盲研究共纳入84名唐氏综合征患者（16-34y）。受试者随机接受EGCG或安慰剂治疗，疗程为12个月。治疗中每周均接受1次认知训练。受试者在治疗的第3、6和12个月及治疗结束后的第6个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。EGCG不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、记忆、学习和注意力也均有一定的改善。氟西汀（百忧解），是一种选择性5-

7、羟色胺再摄取抑制剂，常用抗抑郁症药物2014年，意大利神经生理学家Renata发现氟西汀改善Ts65Dn小鼠大脑发育，且当小鼠发育至45天时，氟西汀的改善效果依然持续德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的临床研究—给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西汀药物治疗，并给予新生儿服用2年治疗方案3—氟西汀GuidiS,etal.CrossRefMedline,2014.JohnHopkins大学的RogerRevees研究发现唐氏综合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，

8、使得其小脑无法达到正常大小，也无法行使正常功能。出生后第2天，向其小脑中注射一种强力生长因子Sonichedgehog，即可使其小脑以正常速度发育到正常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解治疗方案4—神经生长因子2013年，马萨诸塞大学细胞和发育生物学家JeanneLawrence教授体外采用锌指酶编辑技术，将XIST插入唐氏患者来源的干细胞，整体沉默了1条21号染色体。治疗方案5—染色体沉默唐氏综合症治疗的