医药学医学毕业论文 游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制指导老师：XXX二〇一一年十二月十日关键词：胰岛素抵抗游离脂肪酸(FFA)型糖尿病　　胰岛素抵抗的本质就是单位胰岛素的生物效应的降低，即胰岛素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初，可以通过代偿性增加胰岛素分泌，产生高胰岛素血症，维持血糖水平正常。当这一过程发展到超过机体代偿极限，则表现为糖尿病。肥胖和2型糖尿病人中，普遍存在着胰岛素抵抗，这一点已从单纯性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到证实。可以说，胰岛素抵抗贯穿

2、于2型糖尿病的整个发生、发展过程中。不仅表现在外周组织(即葡萄糖摄取的降低)，而且还表现在肝脏(即肝糖输出的增加)。然而胰岛素抵抗的机制，目前并不十分清楚。近年来认为游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)在致胰岛素抵抗中占有重要地位。　　一、FFA在胰岛素抵抗相关疾病中升高　　正常生理条件下，脂肪分解产生的FFA由脂肪细胞释出进入血循环。而不同状态下，FFA氧化的量可以呈现出很大的差异。在肥胖者，尤其是腹型肥胖情况下，存在着脂肪代谢紊乱。脂肪的堆积，导致脂肪分解的活跃，大量FFA进入血液，产生高FFA血症。肥胖病人在血

3、脂正常时，FFA已经升高，表明在反映机体脂代谢情况方面，FFA的变化比甘油三酯和胆固醇脂的变化更敏感。而且研究已证实2型糖尿病中，甘油三酯升高是独立于年龄和体重的危险因子。由此可以看出，FFA升高与胰岛素抵抗产生有着密切的联系。　　二、FFA抑制外周葡萄糖的利用　　1.抑制葡萄糖氧化：1963年Randle等〔1〕提出葡萄糖—脂肪酸循环学说，为FFA与胰岛素抵抗　的研究奠定理论基　础。其中心内容是：脂肪氧化的增加，可以抑制葡萄糖的氧化；同样，葡萄糖氧化的增加，也可以抑制脂肪酸的氧化，两者之间存在着代谢竞争。而竞争的交汇点是乙酰辅

4、酶A(乙酰CoA)。ATP作为机体可利用能量主要来自于葡萄糖、脂肪酸氧化，而乙酰CoA是这两个过程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活跃，可造成细胞内乙酰CoA堆积。通过变构作用，乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用，导致三羧酸循环减慢和枸橼酸聚集。而枸橼酸又是磷酸果糖激酶的潜在抑制剂，从而使葡萄糖氧化在初始阶段即被阻滞。而且，FFA对葡萄糖氧化的抑制作用，可以在生理和最大胰岛素刺激水平同样发挥作用。　　2.抑制葡萄糖进入细胞内：葡萄糖氧化过程是在细胞内完成的。葡萄糖必须首先借助细胞膜上的葡萄糖转运体进入细胞内。这是葡萄糖利用

5、的限速步骤。在骨胳肌和脂肪细胞上，这一过程是由膜上GLUT4完成的〔2〕。胰岛素刺激下，GLUT4从细胞内转移到质膜上，使其在膜上的数量增加。Zierath等〔3〕的研究显示，高脂肪进食后，由于获得性胰岛素PI3激酶活性下降，使GLUT4向质膜转运受阻。但也有人〔4〕认为，FFA对最大胰岛素刺激的葡萄糖转运并没有影响，而是通过细胞内6-磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制。因为，6-磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶，使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化，大量在细胞内堆积，缩小了跨膜浓度差，进而使细胞净摄入葡萄糖量减少。　　3.抑制肌糖

6、原合成：早期葡萄糖—脂肪酸循环的研究，主要是FFA对葡萄糖氧化和分解的抑制。随着相关研究深入，一些研究〔5〕发现，FFA除了对葡萄糖氧化途径有抑制作用外，对葡萄糖的非氧化途径，即肌糖原合成同样有抑制作用。可能与以下机制有关：一是增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亚单位分离，失去其生物活性〔6〕，而这又是糖原合成的限速步骤。另外，脂肪酸氧化的增加消耗NAD的储存，抑制三羧酸循环；枸橼酸盐的增加，又抑制磷酸果糖激酶，最终抑制葡萄糖向细胞内转运。但实际上，糖原合成在糖原合成酶被抑制前就已被抑制，从而提出另一个较早的、与糖原合成酶损伤无关的

7、、由FFA诱导的糖原合成阻断机制〔7〕。糖原合成过程主要依赖糖原合成酶活性和底物6-磷酸葡萄糖与尿嘧啶二磷酸葡萄糖的比率。研究中看到糖原合成降低时，糖原合成酶活性仍正常，故推测可能和6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖降低有关。观察中也看到两者可以决定糖原合成速率。在脂肪灌注2小时的肌肉样本中就可以看到糖原合成的抑制。而且，由葡萄糖转运和磷酸化抑制产生的6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖的降低是糖原合成障碍的主要原因。　　FFA对葡萄糖的抑制作用呈现时间〔8〕和浓度〔7〕依赖性。脂肪酸诱导的葡萄糖氧化抑制发生较早，在脂肪灌注1～2

8、小时即可以看到；而对非氧化途径的抑制则要4小时以后才能出现。由于脂肪灌注时间不足使一些研究中没有发现这一抑制作用。而且，FFA在50～500μmol/L浓度范围，碳水化合物氧化和糖原合成均下降；在550～750μmol/L范围，只有糖原合成下降，因此，肥胖和2型