游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制论文

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1、游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制论文关键词：胰岛素抵抗游离脂肪酸(FFA)型糖尿病胰岛素抵抗的本质就是单位胰岛素的生物效应的降低，即胰岛素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初，可以通过代偿性增加胰岛素分泌，产生高胰岛素血症，维持血糖水平正常。当这一过程发展到超过机体代偿极限，则表现为糖尿病。肥胖和2型糖尿病人中，普遍存在着胰岛素抵抗，这一点已从单纯性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到证实。可以说.freelol/L浓度范围，碳水化合物氧化和糖原合成均下降；在550～750μmol/L范围，只有糖原合成下降，因此，肥胖和2型糖尿病(FFA浓度通常在500μmol/L以上)主要是非氧化

2、葡萄糖利用途径的障碍。三、FFA促进糖异生除了葡萄糖利用障碍外，糖异生增加也是糖尿病高血糖的因素之一，在2型糖尿病，糖异生可增加2～3倍，并与肝糖输出增加有关，进而造成空腹高血糖状态。FFA在对外周葡萄糖利用抑制同时，还可刺激肝脏糖异生。Clore等〔9〕在对12名健康男性志愿者的研究中发现，FFA对糖异生有明显的刺激作用，但肝糖输出并没有增加。故推测机体内存在着一个内在的自动调节机制，可以在糖异生增加同时防止肝糖输出的增加。而在糖尿病中，这种内在自动调节机制受到破坏。高FFA状态下，脂肪酸氧化代谢增强，糖异生底物充足，从而促进糖异生反应活跃。胰升糖素水平升高，可以使这一作用得

3、到放大，使肝糖输出增加〔10〕。四、FFA引起高胰岛素血症高胰岛素血症作为胰岛素抵抗的一个重要特征，是由于胰岛素分泌过多和清除下降综合作用的结果。正常情况下，持续高FFA促进胰岛素分泌的作用弱于葡萄糖。但在疾病状态下，FFA的这一作用受到影响。Hirose等〔11〕的研究证实，在2型糖尿病易感小鼠，FFA促胰岛素分泌作用减弱，导致机体对外周胰岛素抵抗的失代偿。胰岛素的代谢过程包括一系列步骤，任何步骤的改变都将影响胰岛素降解和内源性清除。腹型肥胖较非肥胖者，胰岛素清除率降低3倍〔12〕。体重下降可增加胰岛素清除率。Hennes等〔13〕在对健康志愿者的研究中显示，持续高FFA水平

4、可改变内脏胰岛素的动力学。在基础条件下，升高的FFA可使胰岛素的分泌增加，胰岛素水平升高；血糖升高到7mmol/L(正常餐后血糖水平)，在胰岛素分泌增加同时，其内源性清除亦下降，此时，高FFA可以增加胰岛素额外分泌及降低清除率；当血糖水平升高到11mmol/L(葡萄糖耐量减低时血糖水平)，高FFA不再进一步增加胰岛素分泌，但能协同降低胰岛素内源性清除并超过葡萄糖单独作用，使胰岛素水平继续升高。所以，FFA对胰岛素内源性清除率的作用是独立、额外的。对胰岛素分泌的影响，可能与细胞内Ca增加，长链脂肪酰CoA的形成及代谢信号产生等多种因素有关。关于胰岛素降解机制，Svedberg等

5、〔14〕在离体肝细胞研究中证实，胰岛素结合位点减少。而且这是一个快速的(仅仅45分钟)、需要能量的过程。故推测这不是由于细胞膜组成改变所致。研究中还看到胰岛素结合与降解下降几乎是平行的，说明胰岛素的降解是FFA对肝细胞膜受体作用介导的。五、降低FFA的途径及对胰岛素抵抗的影响FFA升高对机体血糖自稳状态产生多途径的损害，导致胰岛素抵抗。因此，纠正高FFA对稳定血糖，改善胰岛素抵抗有非常重要的意义。良好的饮食控制不仅有利于血糖稳定，而且食物中脂肪酸类型对葡萄糖利用也有影响。研究显示，多聚链不饱和脂肪酸更有利于外周葡萄糖的利用，不饱和程度越高，对胰岛素分泌的刺激作用越强〔15〕。而

6、高纤维膳食在改善葡萄糖耐受同时，亦有助于脂肪代谢紊乱的纠正。运动可以增加消耗，降低体重，减轻胰岛抵抗。研究〔16〕发现，坚持运动不仅可以增加骨胳肌上GLUT4表达，而且在减少碳水化合物利用同时，增加脂肪酸的氧化。这一作用是通过增加单位线粒体膜上肉碱酯酰转移酶-1活性或增加线粒体数量，使总肉碱酯酰转移酶-1活性增加，促进脂肪酸进入线粒体完成的。药物治疗方面，二甲双胍可以降低甘油三酯水平。尽管具体机制还不清楚，但二甲双胍对FFA的降低作用，可能与增加葡萄糖清除率及降低胰岛素水平有关〔17〕。α-糖苷酶抑制剂做为新型降糖药物在降血糖及胰岛素水平同时，还可以通过降低极低密度脂蛋白中甘油

7、三酯，使总甘油三酯水平降低。降血脂药物，如非诺贝特类亦是通过降低极低密度脂蛋白中甘油三酯，使总甘油三酯水平降低，改善胰岛素抵抗。最近，肿瘤坏死因子(TNF)-α在肥胖者外周胰岛素抵抗病理过程中所起到的关键性的作用，引起了人们的注意。研究〔18〕中发现，TNF-α在肥胖鼠脂肪细胞中的过度表达，而且，通过中和其作用，胰岛素抵抗可以减轻，胰岛素受体的酪氨酸激酶活性增加。其机制可能是通过脂肪细胞的内分泌或旁分泌，直接或间接作用于肌肉组织，抑制胰岛素的作用。另外，TNF-α可通过抑制脂蛋白脂酶(LPL