药物代谢及其动力学与新药开发1课件

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1、药物代谢及其动力学与新药开发新药必须具备以下基本条件满足临床预防、治疗、诊断需要；通过改善效应强度、选择性或新的作用机制，使安全性或有效性优于目前治疗药物或治疗方案；具有良好的药代动力学或药物代谢特征，给药更方便、更少药物相互作用。新药研究得益于新技术的开展和广泛应用分子生物学技术;重组水蛭素、超氧化物歧化酶；高通量筛选技术（highthroughputscreeningtechniques）;药物合成化学技术（syntheticorganicchemistry）。巨大挑战、巨大风险、巨大投入激烈的市场竞争；昂贵的现代技术；更加严格的注册管理和规范要求；极高的失败率

2、。300million$美元，历时10年新药开发的过程到12张新药开发的过程Discovery：利用作用靶点资料信息，通过合成、合理药物设计，发现新的化学单体（chemicalentities）新药开发的过程HTS：寻找高浓度时具有期望效应的前导药物（leaddrugs）新药开发的过程理化性质：确定前导药物的溶解度、脂溶性及稳定性一有助于预测药物的蛋白结合、组织分布、经肠道吸收特性;新药开发的过程前导药物鉴别(Leadidentification)：通过化学合成或组合药物设计寻找一定浓度时对靶器官(部位细胞)有期望活性的具有良好理化性质的候选药物(drugcandid

3、ates)。新药开发的过程Invitro：微粒体、肝细胞、组织切片-鉴别代谢物，评价代谢途径和代谢速率；Caco.2细胞株-评价透细胞吸收；器官特异性细胞株-获取细胞毒性数据。新药开发的过程前导药物的优化（Leadoptionization）：寻找活性强、安全的前导药物，确定毒理研究与人类最接近的、种属的动物。必须重申：体外有活性并不表明体有活性；必须制成合适的制制；良好药代动力学特征；理想作用持续时间。1药物代谢及其动力学与药物设计传统方法：根据已知活性与结构的关系，在一定结构范围内寻找具有理想活性的药物。体外活性很强的化合物，体内无活性，或有很强毒性；毒性产生则可

4、能源于毒性代谢物生成。现代方法：综合考虑药物代谢及其动力学性质，参考分子生物学、药理学和毒理学数据，寻找有效、安全、方便的药物。1.1代谢与药物设计1.harddrug理想药物应该安全；体内代谢过程已知；不被代谢。无活性中间产物或活性代谢物引起的毒性；经胆汁或肾脏排泄，药代动力学过程简单；可根据肾功能预测动物与人药代动力学性质的差异。2.Softdrug具有药理活性，代谢过程可预知、可调控，代谢物无无活性。设计原则：尽可能避免氧化代谢；并利用水解酶达到可预知、可调控的代谢。阿曲溴铵含季铵功能基团和酯结构，于体内经Hofmann降解生成能胺和烯烃，或在酯酶作用下水解。雷

5、米芬太尼含甲酯结构,经酯酶广泛代谢（90%)为无活性的酸性产物后经尿液排泄。1.1代谢与药物设计1.1代谢与药物设计3.代谢物比原形更少不良反应生物转化为灭活过程；许多药物代谢为具有药理活性的代谢产物；多数代谢物经历Ⅱ相除，更安全。adozenofmetabolitesbyo-deethylation,N-deacethylationandhydroxylationprocesses乙酰氨基酚：非那西汀的O-去乙基代谢物，止痛作用更强；而无少高缺血红蛋白血症，溶血性贫血发生。N-羟基非那西汀与非那西汀的不良反应有关。羟基保太松：保太松对羟基活性代谢产物,有更好消炎止痛

6、作用；更少胃肠道反应。吗啡:吗啡-6-糖醛酸络合物比原形吗啡有更强u-阿片受体拮抗作用,有更好止痛作用；而无吗啡引起的恶心、呕吐等不良反应。1.1代谢与药物设计1.1代谢与药物设计4.活性代谢物比原形有更好药动学性质许多苯二氮卓类药物可生成具有与原形相似药理活性，但比原形有更好药动学性质的代谢物。去甲羟基安定为利眼宁、三氟甲安定等的活性代谢物，其葡萄醛酸化作用代谢产物较前体现药物半衰期短，从而具有速效催眠镇静作用。1.2药代动力学与药物设计药物应该安全、有效，但不是唯一条件，还应有良好的药代动力学性质半衰期太长、太短，广泛首过代谢、生物利用度低；40%（77/198）

7、胎死腹中，半途而废。1.2药代动力学与药物设计1.吸收生理、物理、化学因素影响药物吸收的速度和程度。平衡脂溶性与透膜作用。膜透过性增加，清除率增加，首过代谢广泛，生物利用度低。脂溶性通过增加药物与酶的亲合力影响代谢清除率。1.2药代动力学与药物设计塞康唑外用治疗皮肤、阴道霉菌感染，口服无效。原因：口服存在广泛首过代谢，血浆蛋白结合高，生物利用度低。对策：降低脂溶性及蛋白结合，增加代谢稳定性。化学修饰：用1,2,4-三氮唑（triazole）取代依咪唑（imidazole）脂溶性降低，吸收及药动学性质良好，但有严重肝毒性，与2,4-二氯苯（dichlo